CHƯƠNG 11 THUỐC NGỪA THAI

VÀO GIỮA THẾ KỶ 20, các loại thuốc kháng sinh và thuốc sát trùng đã được sử dụng phổ biến và đã giảm đáng kể tỷ lệ tử vong, đặc biệt là đối với phụ nữ và trẻ em. Các gia đình không cần phải sinh nhiều con để đảm bảo rằng một vài đứa trong số chúng sẽ sống được đến tuổi trưởng thành. Khi nỗi ám ảnh mất con vì các bệnh truyền nhiễm đã được xóa tan, nhu cầu về những cách thức giảm số nhân khẩu trong gia đình bằng cách ngăn ngừa sự thụ thai đã xuất hiện. Năm 1960, một phân tử thuốc ngừa thai đã xuất hiện và đóng vai trò rất quan trọng trong việc định hình xã hội hiện đại.

Hiển nhiên, chúng tôi đang đề cập đến norethindrone, cách tránh thai thông qua đường uống đầu tiên, thường được gọi là “thuốc ngừa thai”. Một phân tử được tôn vinh - hoặc đổ lỗi (tùy vào cách nhìn nhận của bạn) - là đã tạo điều kiện cho cuộc cách mạng tình dục của thập niên 1960, phong trào giải phóng phụ nữ, phong trào nữ quyền, sự gia tăng lao động nữ tại các nơi làm việc, và thậm chí cả sự đổ vỡ của các gia đình. Dù có nhiều cách nhìn nhận khác nhau về ưu điểm và nhược điểm của phân tử này, nó đã mang lại những thay đổi rất sâu sắc trong xã hội loài người trong vòng hơn bốn mươi năm kể từ khi thuốc tránh thai được đưa vào sử dụng.

Những cuộc đấu tranh đòi quyền hợp pháp trong việc tiếp cận các thông tin và phương tiện giúp kiểm soát việc sinh đẻ, được tổ chức vào những năm đầu thế kỷ trước bởi những nhà cải cách xã hội nổi tiếng như Margaret Sanger ở Mỹ và Marie Stopes ở Anh, dường như đã trở thành những ký ức mờ nhạt đối với chúng ta. Những người trẻ tuổi hiện nay thường tỏ ra hoài nghi khi nghe rằng vào những thập niên đầu của thế kỷ 20, tại nhiều quốc gia, chỉ cần đưa ra những thông tin về việc tránh thai đã là một việc làm phạm pháp. Nhưng nhu cầu ngừa thai đã khá rõ ràng: tỷ lệ tử vong cao ở trẻ sơ sinh và sản phụ thường xảy ra ở những gia đình đông đúc sống ở các khu ổ chuột của thành phố. Các gia đình trung lưu đã sử dụng các phương pháp tránh thai sẵn có tại thời điểm đó, và phụ nữ thuộc tầng lớp lao động đã liều lĩnh tìm kiếm thông tin và cách tiếp cận các phương pháp tránh thai. Nhiều bức thư từ những phụ nữ đông con được gửi đến các nhà ủng hộ kiểm soát sinh đẻ thường kể chi tiết về nỗi tuyệt vọng họ phải đối mặt khi có thai ngoài ý muốn. Đến những năm 1930, sự đồng thuận của công chúng với việc kiểm soát sinh đẻ, thường được gọi với tên gọi tế nhị hơn là kế hoạch hóa gia đình, đã gia tăng; các bệnh viện và nhân viên y tế đã tham gia bằng việc kê các đơn thuốc có phương tiện ngừa thai, và luật pháp tại một số nơi cũng đã dần thay đổi. Tại những nơi vẫn duy trì luật lệ ngăn cấm phổ biến phương pháp ngừa thai, việc truy tố đã trở nên ít thường xuyên hơn, đặc biệt khi các vật phẩm ngừa thai được tiếp cận một cách kín đáo.

Những thử nghiệm ban đầu về thuốc uống ngừa thai

Trong nhiều thế kỷ và tại tất cả các nền văn hóa, phụ nữ đã uống rất nhiều các hợp chất khác nhau với hy vọng ngăn ngừa việc thụ thai. Không có hợp chất nào thực sự giúp họ đạt được mục tiêu, ngoại trừ việc chúng làm cho họ trở nên quá yếu ớt và không thể thụ thai. Một số phương thuốc khá đơn giản: trà chế từ ngò tây và bạc hà, từ vỏ hoặc lá của cây táo gai, thường xuân, liễu, quế trúc, dương hoặc cây sim (myrtle). Những hỗn hợp chứa trứng nhện hoặc trứng rắn cũng được đề xuất. Trái cây, hoa, đậu tây, hạt đào, và hỗn hợp dược thảo là những phương thuốc khác được khuyên dùng. Có thời điểm, con la là hình ảnh đặc trưng của việc tránh thai, bởi lẽ con la, có bố lừa và mẹ ngựa, là loài động vật không có khả năng sinh sản. Nhiều người tin chắc phụ nữ sẽ không thể sinh đẻ nếu ăn quả thận hoặc dạ con của con la. Đối với đàn ông, phương thuốc đảm bảo làm mất khả năng sinh sản cũng không kém phần ngon miệng, họ ăn các viên tinh hoàn được nướng của một con la bị thiến. Sự ngộ độc thủy ngân cũng được mô tả là một phương thức ngừa thai của Trung Quốc vào thế kỷ 7, một phụ nữ sẽ nuốt dịch thủy ngân nấu trong dầu nóng - đó là nếu nó không giết chết cô ta. Các dung dịch muối đồng được uống như thuốc ngăn chặn sự thụ thai tại Hy Lạp cổ đại và tại một số vùng ở châu Âu vào những năm 1800. Một phương pháp ngừa thai kỳ quái trong thời Trung cổ yêu cầu người phụ nữ nhổ nước bọt ba lần vào miệng một con ếch, khi đó người phụ nữ sẽ tránh được việc thụ thai, chứ không phải con ếch.

Các hợp chất steroid

Mặc dù một số hợp chất được bôi lên các vùng khác nhau của cơ thể để ngăn chặn việc thụ thai dường như có khả năng diệt tinh trùng, nhưng sự xuất hiện của các loại thuốc uống ngừa thai vào giữa thế kỷ 20 mới thực sự là cột mốc đầu tiên đánh dấu những phương pháp hóa học kiểm soát sinh đẻ một cách an toàn và hiệu quả. Norethindrone là một hóa chất thuộc nhóm các hợp chất gọi chung là steroid, một tên gọi hóa học vô cùng chính xác cho chất hiện nay thường được dùng như những loại thuốc kích thích khả năng vận động mà một số vận động viên vẫn hay sử dụng một cách trái phép. Các loại thuốc kích thích này đúng là các hợp chất steroid, thế nhưng có rất nhiều hợp chất steroid khác không liên quan gì đến khả năng vận động; chúng ta sẽ sử dụng thuật ngữ steroid theo khía cạnh hóa học rộng hơn của nó.

Trong nhiều phân tử, một sự thay đổi rất nhỏ của cấu trúc có thể dẫn đến những sự thay đổi rất lớn trong hiệu năng của hợp chất đó. Điều này thể hiện rõ ràng nhất đối với trường hợp của các loại hormone sinh lý: hormone sinh lý nam (androgen), hormone sinh lý nữ (estrogen), và progestin, hormone liên quan đến sự thụ thai.

Tất cả các hợp chất hữu cơ được xếp vào nhóm steroid đều có cùng một khuôn mẫu cấu trúc phân tử bao gồm bốn cấu trúc vòng gắn liên tục với nhau. Ba trong số chúng là các vòng chứa sáu nguyên tử carbon, và vòng còn lại có năm carbon. Các cấu trúc vòng được ký hiệu là A, B, C và D, trong đó D luôn luôn là vòng năm.

Bốn cấu trúc vòng cơ bản của các hợp chất steroid, được ký hiệu với các ký tự A, B, C, và D.

Cholesterol, hợp chất steroid phổ biến nhất trong các loài động vật, có mặt trong hầu hết các loại mô động vật với hàm lượng đặc biệt cao trong lòng đỏ trứng và sỏi mật ở người. Đây là một phân tử bị mang tiếng là có hại, mặc dù nó không đáng bị như thế. Cơ thể con người rất cần cholesterol; phân tử này đóng vai trò là tiền chất quan trọng của tất cả các hợp chất steroid khác trong cơ thể chúng ta, bao gồm các acid mật (các hợp chất giúp chúng ta tiêu hóa dầu mỡ) và các hormone sinh lý. Chúng ta không cần quá nhiều cholesterol trong chế độ ăn uống, bởi cơ thể có khả năng tự tổng hợp phân tử này với lượng vừa đủ. Cấu trúc phân tử cholesterol thể hiện bốn vòng cơ bản gắn liên tiếp nhau và các nhóm biên, bao gồm một số nhóm methyl (CH3, thỉnh thoảng được viết là H3C để dễ dàng thể hiện trên hình vẽ).

Cholesterol, phân tử steroid phổ biến nhất trong động vật

Testosterone, hormone sinh lý chủ yếu của giống đực, đã được phân lập lần đầu vào năm 1953 từ tinh hoàn bò đực nghiền nhỏ, nhưng phân tử này không phải là loại hormone sinh lý nam đầu tiên được phân lập. Loại đầu tiên là androsterone, một phân tử chuyển hóa từ testosterone và có hiệu lực kém hơn so với testosterone, androsterone được tìm thấy trong nước tiểu. Trong hình vẽ bên dưới, bạn có thể thấy sự khác biệt rất nhỏ trong cấu trúc của chúng, androsterone đã được oxy hóa với một nguyên tử oxy nối đôi thay thế cho nhóm OH trong testosterone.

Adrosterone khác với testosterone chỉ tại một vị trí (được đánh dấu bởi mũi tên).

Adrosterone được phân lập thành công vào năm 1931 khi thu được mười lăm milligram phân tử này từ mười lăm ngàn lít nước tiểu của các nhân viên cảnh sát của Bỉ, vào thời đó toàn bộ các nhân viên này đều là nam.

Hormone sinh lý đầu tiên được phân lập là hormone sinh lý nữ estrone, thu được từ nước tiểu của một phụ nữ đang mang thai vào năm 1929. Cũng tương tự như androsterone và testosterone, estrone là dạng chuyển hóa của estradiol, hormone sinh lý nữ chủ yếu và mạnh hơn. Một quá trình oxy hóa tương tự đã biến nhóm OH của estradiol thành một nguyên tử O nối đôi.

Estrone khác biệt với estradiol tại đúng một vị trí (thể hiện bởi mũi tên)

Các phân tử này hiện diện trong cơ thể con người với một hàm lượng rất nhỏ: phải cần đến bốn tấn buồng trứng của loài lợn để phân lập được mười hai milligram estradiol đầu tiên.

Sự tương đồng trong cấu trúc của các phân tử hormone nam testosterone và hormone nữ estradiol rất thú vị và đáng chú ý. Chỉ một vài thay đổi trong cấu trúc phân tử đã tạo nên sự khác biệt vô cùng lớn.

Nếu bạn chỉ có một nhóm CH3, nhóm OH thay cho một nguyên tử O nối đôi, và có thêm một vài nối đôi C=C, thì vào tuổi dậy thì, thay vì phát triển các đặc trưng giới tính của giống đực (mọc nhiều râu và lông, giọng trầm, cơ bắp phát triển), ngực bạn sẽ phát triển, hông mở rộng và bắt đầu có kinh nguyệt.

Testosterone là một loại steroid đồng hóa, nghĩa là nó là loại steroid đóng vai trò thúc đẩy sự phát triển của cơ bắp. Các phân tử testosterone nhân tạo - các hợp chất được tổng hợp và cũng có khả năng kích thích sự phát triển của các cơ - có cấu trúc giống với testosterone thiên nhiên. Các hợp chất này được phát triển để sử dụng điều trị chấn thương hoặc các bệnh gây suy nhược cơ. Nếu dùng đúng liều lượng, các loại thuốc này giúp phục hồi cơ bắp với hiệu ứng nam hóa tối thiểu, nhưng nếu các loại steroid tổng hợp này, ví dụ như, được dùng với liều gấp mười hoặc hai mươi lần liều lượng thông thường bởi một số vận động viên muốn tạo cơ bắp cấp kỳ thì có thể gây ra các tác dụng phụ tồi tệ.

So sánh cấu trúc của Dianabol và Stanozolol với testosterone thiên nhiên.

Gia tăng nguy cơ ung thư gan và bệnh tim mạch, dễ trở nên hung hăng và nổi nóng, mụn trứng cá mọc dày đặc, vô sinh, và teo tinh hoàn chỉ là một vài nguy cơ phổ biến nếu sử dụng các phân tử steroid tổng hợp không đúng cách. Dường như có vẻ kỳ lạ khi một steroid tổng hợp kích thích nam tính, một phân tử thúc đẩy các đặc trưng sinh lý nam, lại có thể gây teo tinh hoàn, nhưng đây là điều hợp lý khi testosterone nhân tạo được cung cấp từ nguồn bên ngoài cơ thể, khi đó các tinh hoàn không cần phải làm việc nữa và sẽ teo lại.

Một phân tử có cấu trúc tương tự như testosterone không nhất thiết nghĩa là nó hoạt động như một hormone sinh lý nam. Progesterone, hormone chính của sự thụ thai, không chỉ có cấu trúc phân tử giống testosterone và adrosterone hơn Stanozolol mà còn giống với các loại hormone sinh lý nam hơn là estrogen. Trong phân tử progesterone, một nhóm CH3CO (được khoanh tròn trong hình vẽ) thay thế nhóm OH của testosterone. Đây là điểm khác biệt duy nhất trong cấu trúc giữa progesterone và testosterone, nhưng nó tạo ra một sự khác biệt rất lớn trong chức năng của mỗi phân tử. Progesterone báo hiệu lớp niêm mạc tử cung chuẩn bị đón nhận một trứng đã được thụ tinh. Một phụ nữ đang mang thai sẽ không thể thụ thai lần nữa trong suốt thai kỳ bởi vì progesterone được sinh ra liên tục trong cơ thể ngăn cản sự rụng trứng. Đây là cơ sở sinh học của phương pháp ngừa thai theo cơ chế hóa học: một nguồn progesterone hoặc hợp chất giống progesterone đưa từ bên ngoài vào cơ thể sẽ ngăn cản sự rụng trứng.

Progesterone

Có một số vấn đề lớn khi sử dụng phân tử progesterone làm thuốc ngừa thai. Progesterone phải được tiêm vào cơ thể; hiệu quả của nó giảm rất nhiều khi được đưa vào cơ thể qua đường uống, có thể bởi vì prosgesterone phản ứng với các acid hoặc các hợp chất có chức năng tiêu hóa khác hiện diện trong dạ dày. Một vấn đề khác (như chúng ta đã biết về việc cần đến vài tấn buồng trứng để phân lập được vài milligram estradiol) là các steroid thiên nhiên chỉ hiện diện với hàm lượng vô cùng nhỏ trong các loài động vật. Chiết tách steroid từ các nguồn nguyên liệu thiên nhiên là việc làm không thực tế.

Giải pháp cho các vấn đề kể trên chỉ có thể là tổng hợp một loại prosgesterone nhân tạo, và vẫn giữ nguyên hoạt tính của nó ngay cả khi được đưa vào cơ thể qua đường tiêu hóa (uống). Để phản ứng tổng hợp có thể thực hiện được ở quy mô lớn, cần thiết phải có nguyên liệu là một phân tử với hệ bốn vòng steroid và các nhóm CH3 gắn tại các vị trí thích hợp. Nói cách khác, việc tổng hợp một phân tử hữu cơ có chức năng giống với progesterone đòi hỏi một nguồn nguyên liệu phù hợp với số lượng lớn của một phân tử steroid khác, mà cấu trúc của nó có thể được biến đổi trong phòng thí nghiệm với những phản ứng thích hợp.

Những cuộc phiêu lưu đáng kinh ngạc của Russell Marker

Chúng ta đã đặt ra một vấn đề hóa học, nhưng phải nhấn mạnh rằng chúng ta biết về vấn đề này từ góc nhìn của sự nhận thức muộn màng. Việc tổng hợp thành công loại thuốc ngừa thai đầu tiên là kết quả của một sự cố gắng nhằm giải quyết một vấn đề hoàn toàn khác. Những nhà hóa học tham gia thực hiện đã không hề có suy nghĩ là cuối cùng họ lại tạo ra một phân tử có thể thúc đẩy sự thay đổi trong xã hội, giúp người phụ nữ kiểm soát được cuộc sống của họ và biến đổi vai trò truyền thống của giới tính. Nhà hóa học người Mỹ Russell Marker, người đã đóng góp những nghiên cứu then chốt cho sự phát triển của thuốc ngừa thai, cũng không phải là ngoại lệ. Các thí nghiệm hóa học của ông không nhắm đến việc tạo ra phân tử thuốc ngừa thai, mà thực chất là để tìm một con đường tổng hợp khả dĩ nhằm tạo ra một phân tử steroid hoàn toàn khác có tên gọi là cortisone.

Cuộc đời của Marker là một chuỗi liên tiếp các cuộc tranh đấu với truyền thống và giới chức cầm quyền, có lẽ là hoàn toàn phù hợp khi mà thành tựu hóa học của ông giúp tìm ra một phân tử cũng phải tranh đấu với truyền thống và giới chức cầm quyền như chính bản thân ông. Marker học trung học và đại học bất chấp mong muốn của cha ông, một người lĩnh canh, và đến năm 1923, ông lấy bằng cử nhân hóa học tại Đại học Maryland. Mặc dù ông luôn khẳng định rằng ông tiếp tục học chỉ để “không phải làm nông”, nhưng chắc chắn là khả năng và niềm say mê hóa học cũng là những yếu tố để ông quyết định tiếp tục khóa học sau đại học.

Khi đã hoàn thành luận án tiến sĩ và kết quả của luận án đã được công bố trong Journal of the American Chemical Society, Marker được yêu cầu học thêm một môn học thuộc lĩnh vực Hóa Lý để hoàn thành tất cả các yêu cầu cho bằng tiến sĩ. Marker cảm thấy điều này sẽ làm lãng phí thời gian quý báu mà đáng lẽ phải được dùng để thực hiện công việc nghiên cứu trong phòng thí nghiệm. Bất chấp sự cảnh báo nhiều lần của các giáo sư về việc thiếu cơ hội trong lĩnh vực nghiên cứu hóa học do thiếu bằng tiến sĩ, Marker vẫn quyết định rời bỏ khóa học. Ba năm sau, ông đã tham gia vào bộ phận nghiên cứu của Viện Rockefeller nổi tiếng ở Manhattan, rõ ràng tài năng của ông đã hoàn toàn bù đắp được nhược điểm của việc thiếu mảnh bằng tiến sĩ.

Tại Viện Rockefeller, Marker bắt đầu quan tâm đến các phân tử steroid, đặc biệt là việc phát triển một phương pháp để sản xuất một lượng steroid đủ lớn cho phép các nhà hóa học có đủ nguyên liệu nghiên cứu nhằm thay đổi cấu trúc của các nhóm biên khác nhau gắn trên bốn vòng steroid. Vào lúc này, giá thành của progesterone phân lập từ nước tiểu của lừa cái đang mang thai rất đắt - hơn 1.000 dollar một gram - vượt quá khả năng của những nhà hóa học. Lượng progesterone ít ỏi chiết tách được từ nguồn nguyên liệu nêu trên thường được các chủ ngựa đua giàu có mua và sử dụng để ngăn chặn việc mang thai ngoài mong muốn cho những con ngựa giống vô cùng quý báu của họ.

Marker biết rằng các hợp chất có chứa steroid tồn tại trong một số loại thực vật, bao gồm cây mao địa hoàng, hoa lan chuông, thổ phục linh, và cây trúc đào. Mặc dù vẫn chưa có cách để chiết tách chọn lọc các phân tử steroid bốn vòng, nhưng hàm lượng của các hợp chất này trong thực vật lớn hơn rất nhiều so với trong động vật. Đối với Marker, đây rõ ràng là con đường phải theo đuổi, nhưng một lần nữa ông phải đối mặt với truyền thống và giới lãnh đạo. Truyền thống của Viện Rockefeller là các vấn đề hóa học thực vật phải do bộ môn dược học thực hiện, không phải bộ môn của Marker. Và ban lãnh đạo, cụ thể là giám đốc Viện, không cho phép Marker tiến hành nghiên cứu steroid từ thực vật.

Marker bỏ việc tại Viện Rockefeller. Công việc tiếp theo của ông là nghiên cứu viên tại Đại học bang Pennsylvania, nơi ông tiếp tục nghiên cứu các hợp chất steroid và cuối cùng cộng tác với công ty dược Parke-Davis. Từ thực vật, Marker cuối cùng cũng sản xuất được một lượng lớn steroid cần thiết cho các nghiên cứu của mình. Ông bắt đầu các thí nghiệm với rễ cây leo thổ phục linh (thường được dùng để tạo hương vị cho bia không cồn và các loại thức uống tương tự) có chứa các hợp chất được gọi là các saponin, có khả năng tạo thành dung dịch xà phòng hoặc sủi bọt với nước. Các hợp chất saponin là những phân tử phức tạp mặc dù không có kích thước lớn như những phân tử polymer như cellulose hoặc lignin. Sarsasaponin, hợp chất saponin có trong cây thổ phục linh, gồm có ba phân tử đường gắn với một hệ thống vòng steroid, trong đó vòng D được tiếp tục nối với hai cấu trúc vòng khác.

Cấu trúc của sarsasaponin, phân tử saponin có trong cây thổ phục linh

Chúng ta biết rằng việc tách ba phân tử đường - hai phân tử là glucose và một phân tử đường khác gọi là rhamnose - có thể thực hiện khá dễ dàng. Với sự có mặt của acid, các phân tử đường sẽ được tách ra từ vị trí được biểu thị bởi mũi tên trong cấu trúc thể hiện ở trên.

Phản ứng với acid * vẽ bảng phản ứng?

sarsasaponin sarsasapogenin + 2 glucose + rhamnose

hoặc enzyme

Phần còn lại của phân tử ban đầu, gọi là sapogenin, là phần gây ra các vấn đề. Để có được hệ cấu trúc steroid từ sarsasapogenin, cần phải tách loại các nhóm biên (được khoanh tròn trong hình bên dưới). Kiến thức hóa học truyền thống thời bấy giờ cho rằng không thể làm được việc này mà không phá hủy một phần cấu trúc vòng steroid.

Sarsasapogenin, phân tử sapogenin từ cây thổ phục linh

Tuy nhiên, Marker chắc chắn rằng điều này có thể thực hiện được, và ông đã đúng. Ông đã phát triển quy trình phản ứng tạo thành hệ bốn vòng của steroid, và chỉ thêm một vài bước phản ứng nữa, đã dẫn đến progesterone tổng hợp tinh khiết, hoàn toàn tương đồng với phân tử tạo thành trong cơ thể phụ nữ. Và một khi nhóm biên đã được tách ra, nhiều hợp chất steroid khác cũng có thể được tổng hợp dễ dàng. Quy trình tách loại nhóm biên trong phân tử sapogenin để tạo thành cấu trúc vòng steroid hiện tại vẫn là một quy trình cơ bản được sử dụng trong ngành công nghiệp hormone tổng hợp có doanh thu hàng tỷ dollar. Quá trình này được gọi là “phản ứng phân hủy Marker”.

Thách thức tiếp theo của Marker là tìm được một loài thực vật có hàm lượng nguyên liệu cao hơn thổ phục linh. Các hợp chất steroid sapogenin, thu được khi tách loại các đơn vị đường trong phân tử saponin, có thể được tìm thấy trong nhiều loại cây khác như cỏ duyên linh (trillium), cây ngọc giá, mao địa hoàng, cây thùa, và măng tây. Marker đã nghiên cứu hàng trăm loài cây nhiệt đới và cận nhiệt đới, và cuối cùng đã tìm ra loài Dioscorea, một loài cây cho củ hoang dại sinh trưởng tại vùng núi của tỉnh Veracruz ở Mexico. Lúc này là khoảng đầu năm 1942, và Mỹ đã tham gia vào Thế Chiến II. Giới cầm quyền Mexico không cấp giấy phép thu thập thực vật cho Marker, và ông cũng được cảnh báo là không nên mạo hiểm đi vào địa phận của Mexico để thu thập loại cây này. Những lời cảnh báo như thế đã từng không ngăn cản được Marker trước đây, và lần này cũng vậy. Di chuyển theo xe buýt địa phương, cuối cùng Marker cũng đến được vùng đất mà ông đã được nghe rằng loại cây này thường mọc. Tại đó, ông thu gom được hai túi rễ cây màu đen và dài khoảng ba mươi centimet từ Cabeza de negro (đầu đen), tên địa phương của loài cây này.

Trở về Pennsylvania, Marker đã chiết ra được hợp chất sapogenin rất giống với sarsasapogenin từ cây thổ phục linh. Điểm khác biệt duy nhất là một nối đôi (được thể hiện bằng mũi tên) trong cấu trúc phân tử diosgenin, tên gọi của hợp chất sapogenin từ cây khoai dại.

Diosgenin, từ cây khoai Mexixo, chỉ khác với phân tử sarsasapogenin, sapogenin của cây thổ phục linh, ở một nối đôi (thể hiện bởi mũi tên)

Phản ứng phân hủy Marker đã tách loại các nhóm biên không mong muốn, và một vài phản ứng tiếp theo đã tạo ra một lượng lớn progesterone. Điều này khiến Marker tin chắc rằng cách để tạo ra được một lượng lớn hormone steroid với chi phí chấp nhận được là lập một phòng thí nghiệm tại Mexico và tận dụng nguồn nguyên liệu cây khoai Mexico dồi dào tại đó.

Đây là một giải pháp dường như rất thực tế và hợp lý đối với Marker, nhưng các công ty dược phẩm lớn mà ông muốn thu hút sự quan tâm lại không nghĩ như vậy. Truyền thống và quyền lực lại một lần nữa ngăn cản con đường của Marker. Mexico không có tiền lệ thực hiện các phản ứng tổng hợp hữu cơ phức tạp, lãnh đạo của các công ty dược phẩm đã nói với Marker như vậy. Không tìm được nguồn hỗ trợ tài chính từ các công ty đã có thương hiệu, Marker quyết tâm tham gia vào ngành công nghiệp sản xuất hormone chỉ bằng nguồn lực của chính bản thân mình. Ông nghỉ việc tại Đại học bang Pennsylvania và chuyển đến Mexico City, tại đây, ông cùng một vài người khác thành lập Syntex (từ ghép của Synthesis (tổng hợp) và Mexico) vào năm 1944, một công ty dược phẩm đã trở thành công ty dẫn đầu về các sản phẩm chứa steroid.

Thế nhưng mối quan hệ của Marker với Syntex đã sớm chấm dứt. Những cuộc tranh cãi về lương bổng, lợi nhuận và sở hữu bằng sáng chế đã khiến ông rời bỏ công ty này. Ông thành lập một công ty khác, Botanica-Mex, sau này được các công ty thuốc ở châu Âu mua lại.

Russell Marker, người đã phát triển quy trình phản ứng phân hủy Marker, cho phép các nhà hóa học có được nguồn nguyên liệu steroid dồi dào từ thực vật.

Bản quyền hình ảnh của Đại học bang Pennsylvania

Vào lúc này, Marker phát hiện ra một loài khác thuộc họ Dioscorea còn có hàm lượng phân tử diosgenin chứa steroid cao hơn. Chi phí cho việc tổng hợp progesterone nhờ vậy lại càng giảm mạnh. Những loài cây cho củ này ngày nay đã trở thành một trong những loại cây thương mại quan trọng của Mexico, mặc dù đã có thời rễ của chúng chỉ được những nông dân địa phương dùng để làm mồi đầu độc cá - cá bị say thuốc nhưng vẫn có thể ăn được.

Marker luôn ngần ngại trong việc đăng ký bản quyền sáng chế cho các quy trình phản ứng của mình, ông cảm thấy rằng những khám phá của ông nên dành cho tất cả mọi người. Đến năm 1949, quá thất vọng và khó chịu với những nhà hóa học đồng nghiệp và quan điểm nghiên cứu hóa học với mục đích chính là thu lợi nhuận, Marker đã đốt bỏ toàn bộ những sổ ghi chép thực nghiệm và kết quả thí nghiệm của mình trong nỗ lực rút lui khỏi lĩnh vực hóa học. Mặc dù vậy, những phản ứng hóa học do Marker tiên phong nghiên cứu và phát triển ngày nay vẫn luôn được công nhận là những công trình tạo điều kiện để sản xuất được thuốc ngừa thai dạng viên.

Tổng hợp các hợp chất steroid khác

Năm 1949, Car Djerassi, một người Áo trẻ tuổi nhập cư đến Mỹ, đã gia nhập phòng thí nghiệm của Syntex ở Mexico City. Chàng thanh niên này vừa lấy bằng tiến sĩ tại Đại học Wiscosin, với luận án tốt nghiệp liên quan đến phản ứng chuyển hóa testosterone thành estradiol. Syntex muốn tìm cách chuyển hóa progesterone, lúc này đã thu được khá nhiều từ cây khoai dại, thành phân tử cortisone. Cortisone là một trong ít nhất là hai mươi tám loại hormone phân lập được từ vỏ thượng thận (phần bên ngoài của tuyến thượng thận nằm ngay cạnh thận). Đây là một hợp chất có tác dụng kháng viêm mạnh mẽ, và đặc biệt là có hiệu quả với bệnh viêm khớp dạng thấp. Cũng như các loại steroid khác, cortisone hiện diện với hàm lượng rất nhỏ trong mô động vật. Mặc dù người ta đã có thể tổng hợp được cortisone, nhưng phương pháp này vô cùng tốn kém. Quy trình tổng hợp cần đến ba mươi hai bước, với nguyên liệu ban đầu là desoxycholic acid, được phân lập từ tuyến mật của bò đực và cũng chỉ với hàm lượng không cao.

Sử dụng quy trình phân hủy Marker, Djerassi đã chỉ ra cách tổng hợp cortisone với chi phí thấp hơn nhiều từ nguồn nguyên liệu thực vật như diosgenin. Một trong những trở ngại lớn nhất trong việc tổng hợp cortisone là gắn nguyên tử O nối đôi vào vị trí carbon số 11 trên vòng C, là vị trí vốn không được thay thế trong các phân tử acid mật hoặc hormone sinh lý.

Cortisone, mũi tên thể hiện liên kết C=O tại vị trí C#11

Sau đó, một phương pháp mới lạ để gắn nguyên tử oxy vào vị trí này đã được phát minh bằng cách sử dụng loài nấm mốc Rhizopus nigricans. Kết quả của sự phối hợp giữa nấm mốc và nhà hóa học đã tạo ra được cortisone từ progesterone chỉ trong tổng cộng tám bước - một bước có tính chất vi sinh và bảy bước là các phản ứng hóa học.

Sau khi điều chế thành công cortisone, Djerassi đã tổng hợp được cả estrone và estradiol từ diosgenin, đưa Syntex đến vị trí dẫn đầu như một nhà cung cấp hormone và các phân tử steroid của thế giới. Dự án tiếp theo của ông là điều chế progestin nhân tạo, một hợp chất có các tính chất như progesterone, nhưng có thể được uống. Mục đích ban đầu của Djerassi không phải là tạo ra thuốc ngừa thai. Progesterone, lúc này đã có thể mua được với giá cả phù hợp - dưới một dollar một gram - đang được sử dụng để điều trị cho các phụ nữ có tiền sử sẩy thai. Nó được tiêm vào cơ thể với liều lượng khá cao. Sau khi tham khảo các công trình nghiên cứu khoa học, Djerassi suy luận rằng thực hiện phản ứng thế trên vòng D của progesterone với một liên kết ba ≡ có thể sẽ cho phép phân tử giữ nguyên hoạt tính khi được uống. Một nghiên cứu khác chỉ ra rằng khi loại bỏ nhóm -CH3 - nguyên tử carbon số 19 - dường như gia tăng hoạt tính của các phân tử giống progesterone. Phân tử mà Djerassi và nhóm nghiên cứu của mình tạo ra và đăng ký sở hữu trí tuệ vào tháng 11 năm 1951 có hoạt tính mạnh gấp tám lần progesterone và có thể được hấp thụ qua đường miệng. Tên gọi của hợp chất này là norethindrone - tiền tố nor ám chỉ rằng nhóm -CH3 đã được loại bỏ.

Cấu trúc của progesterone thiên nhiên so với norethindrone progestin nhân tạo

Những lời chỉ trích nhằm vào thuốc ngừa thai chỉ ra rằng loại thuốc này do đàn ông nghiên cứu phát triển để phụ nữ sử dụng. Thực tế, các nhà hóa học tham gia vào công trình tổng hợp phân tử thuốc ngừa thai đều là nam, nhưng ngay cả Djerassi, người sau này đôi khi được gọi là “Cha đẻ của thuốc ngừa thai”, nhiều năm sau đã nói rằng, “Trong những giấc mơ hoang dại nhất, chúng tôi cũng không ngờ được rằng hợp chất này cuối cùng đã trở thành thành phần hoạt tính của hơn một nửa các loại thuốc ngừa thai được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới”. Ban đầu, norethindrone được thiết kế như một phương pháp điều trị sử dụng hormone hỗ trợ cho việc mang thai và điều hòa kinh nguyệt, đặc biệt trong những trường hợp mất quá nhiều máu. Sau đó đến đầu những năm 1950, hai người phụ nữ đã trở thành những người tiên phong thúc đẩy mạnh mẽ sự thay đổi vai trò của phân tử này, từ một loại thuốc điều trị chứng vô sinh trở thành một yếu tố hằng ngày trong cuộc sống của hàng triệu phụ nữ trên khắp thế giới.

Những người mẹ của thuốc ngừa thai

Margaret Sanger, người sáng lập ra Liên đoàn quốc tế các bậc cha mẹ có kế hoạch (International Planned parenthood Federation) bị tống giam vào năm 1917 vì đã đưa các dụng cụ tránh thai cho những phụ nữ nhập cư tại bệnh viện Brooklyn. Trong suốt cuộc đời mình, bà luôn duy trì niềm tin rằng phụ nữ hoàn toàn có quyền tự kiểm soát cơ thể và việc mang thai. Katherine McCormick là một trong những phụ nữ đầu tiên tốt nghiệp khoa sinh học tại Viện công nghệ Massachusetts. Sau khi chồng qua đời, McCormick trở nên vô cùng giàu có. Bà đã quen biết Margaret Sanger trong hơn ba mươi năm, và thậm chí đã từng giúp Sanger buôn lậu các sản phẩm màng ngừa thai vào Mỹ, và cũng hỗ trợ tài chính cho dự án kiểm soát sinh đẻ. Cả hai người phụ nữ này đều đã ở độ tuổi bảy mươi khi họ đến Shrewsbury, Massachusetts, để gặp Gregory Pincus, một chuyên gia phụ sản và là một trong những người sáng lập tổ chức phi lợi nhuận nhỏ mang tên “Quỹ Worcester vì Sinh học Thực nghiệm”. Sanger đã đề nghị bác sĩ Pincus điều chế một “loại thuốc ngừa thai hoàn hảo”, rẻ, an toàn và đáng tin cậy, và có thể “nuốt xuống như aspirin”. McCormick hỗ trợ hoàn toàn kinh phí cho dự án liều lĩnh của bạn mình, và trong mười lăm năm sau đó, bà đã bỏ vào dự án hơn ba triệu dollar.

Pincus và đồng nghiệp tại quỹ Worcester đã bước đầu xác minh được khả năng ngăn sự rụng trứng của progesterone. Nghiên cứu của họ đã cho kết quả khả quan trên thỏ; nhưng không có gì tiến triển thêm cho đến khi Pincus gặp bác sĩ John Rock từ đại học Havard, cũng là một nhà nghiên cứu về hệ thống sinh sản, ông biết được rằng đã có những kết quả tương tự đối với cơ thể người. Rock là một chuyên gia phụ khoa chuyên điều trị vấn đề khó thụ thai ở bệnh nhân nữ. Cơ sở lý luận của Rock khi sử dụng progesterone để điều trị vô sinh là nếu ngăn chặn sự thụ thai bằng việc ức chế sự rụng trứng trong nhiều tháng thì khi dừng tiêm progesterone, cơ thể sẽ được kích thích với một “phản ứng ngược”.

Vào năm 1952, bang Masachusetts là bang có những luật lệ nghiêm khắc nhất trong vấn đề kiểm soát sinh đẻ tại Mỹ. Việc kiểm soát sinh sản không phải là bất hợp pháp, nhưng giới thiệu, buôn bán, kê đơn và cung cấp các phương tiện ngừa thai, cho dù chỉ là các thông tin về ngừa thai, đều là các trọng tội. Cho đến tận tháng 3 năm 1972, luật này vẫn được duy trì. Vì những khuôn khổ pháp luật này, Rock đã phải hết sức cẩn trọng trong việc giải thích phương pháp điều trị bằng progesterone với các bệnh nhân. Bởi lẽ quy trình điều trị của Rock vẫn đang trong giai đoạn thử nghiệm, ông bắt buộc phải có được sự đồng ý của các bệnh nhân. Vậy nên hiện tượng không rụng trứng vẫn được giải thích nhưng dưới hình thức một phản ứng phụ của cơ thể với mục đích chính là tăng khả năng thụ thai.

Cả Rock và Pincus đều không nghĩ rằng tiêm một lượng lớn progesterone là biện pháp ngừa thai dài hạn khả dĩ. Pincus bắt đầu tiếp xúc với các công ty dược để tìm hiểu xem đã có bất cứ hợp chất progesterone nhân tạo nào được phát triển có dược lực mạnh với liều thấp và có thể được đưa vào cơ thể qua đường uống hay chưa. Và ông đã có câu trả lời: có hai hợp chất progestin tổng hợp đạt yêu cầu. Công ty dược G. D. Searle tại Chicago đã đăng ký bản quyền một phân tử rất giống với phân tử Djerassi tổng hợp được ở Syntex. Phân tử norethynodrel của G. D. Searle chỉ khác với norethindrone ở vị trí của một nối đôi. Phân tử có hiệu quả được giả định là norethindrone; khi uống vào, các acid dạ dày được cho là sẽ điều chỉnh vị trí của nối đôi trong phân tử norethynodrel để biến nó thành phân tử đồng phân norethindrone - cùng công thức hóa học với một chút khác biệt trong cách sắp xếp cấu trúc.

Các mũi tên chỉ vị trí của các nối đôi, sự khác biệt duy nhất giữa phân tử norethynodrel của Searle và norethindrone của Syntex

Mỗi hợp chất đều được đăng ký bằng sáng chế riêng. Pháp luật cũng không kiểm tra xem việc một phân tử được cơ thể chuyển hóa thành một phân tử khác có bị xem là vi phạm luật sáng chế hay không.

Tại Quỹ Worcester, Pincus đã thử dùng cả hai phân tử trong việc ngăn sự rụng trứng ở thỏ. Phản ứng phụ duy nhất là không có các con thỏ con. Sau đó, Rock bắt đầu các thử nghiệm vô cùng cẩn trọng với norethynodrel, lúc này đã được đặt tên là Enovid, trên các bệnh nhân của mình. Tin đồn rằng ông vẫn chỉ đang nghiên cứu chứng vô sinh và rối loạn kinh nguyệt vẫn được dùng để giải thích thật ra có một phần sự thật trong đó. Các bệnh nhân vẫn tìm kiếm sự giúp đỡ của ông trong các vấn đề nêu trên, và thực tế là Rock vẫn sử dụng các phương pháp điều trị như trước đó - ngăn cản sự rụng trứng trong vài tháng để tăng khả năng thụ thai, điều này dường như đã xảy ra với một vài bệnh nhân sau khi điều trị. Tuy nhiên, lúc này Rock cho các bệnh nhân uống hợp chất progestin nhân tạo, với liều lượng thấp hơn so với progesterone tổng hợp. Hiệu ứng ngược dường như không thay đổi. Theo dõi cẩn thận các bệnh nhân của mình, Rock nhận thấy Enovid đạt 100% tác dụng ngăn rụng trứng.

Bước tiếp theo cần làm là thử nghiệm lâm sàng, và điều này đã được thực hiện ở Puerto Rico. Những năm gần đây, “thí nghiệm ở Puerto Rico” bị chỉ trích vì đã lợi dụng các phụ nữ nghèo khổ, ít học và không có thông tin đầy đủ. Nhưng Puerto Rico đã dẫn trước Massachusetts trong lĩnh vực kiểm soát sinh đẻ. Mặc dù dân chúng đa phần là người Công giáo, từ năm 1937 - ba mươi lăm năm sớm hơn Massachusetts - Puerto Rico đã sửa đổi bộ luật, cho phép phân phối các phương tiện kiểm soát sinh đẻ. Các trạm xá kế hoạch hóa gia đình, được biết đến với tên gọi trạm xá “trước thai sản” xuất hiện rất nhiều; và các bác sĩ tại các trường y ở Puerto Rico, cũng như các viên chức sức khỏe cộng đồng và các y tá điều dưỡng ủng hộ ý tưởng thử nghiệm đại trà thuốc uống ngừa thai.

Những phụ nữ tham gia thử nghiệm cũng được lựa chọn rất cẩn thận và được theo dõi kỹ càng trong suốt quá trình thử nghiệm. Họ có thể nghèo và thiếu hiểu biết, nhưng họ cũng rất thực tế và từng trải. Có thể họ không hiểu được sự phức tạp của chu kỳ hormone, nhưng họ biết rõ những khó khăn nguy hiểm khi có nhiều con. Đối với một người mẹ ba mươi sáu tuổi với mười ba người con, đang phải tìm mọi cách duy trì cuộc sống trong một căn nhà xây tạm hai phòng ở một trang trại tạm bợ, rõ ràng những tác dụng phụ của thuốc ngừa thai vẫn an toàn hơn nhiều so với việc mang thai ngoài mong muốn. Trong thử nghiệm tại Puerto Rico vào năm 1956, có rất nhiều phụ nữ tình nguyện tham gia chương trình, và các thử nghiệm sau đó tại Haiti và Mexico cũng không thiếu những tình nguyện viên.

Hơn hai ngàn phụ nữ đã tham gia các thử nghiệm tại ba quốc gia kể trên. Tỷ lệ thất bại trong việc ngăn ngừa thụ thai chỉ vào khoảng 1% so với tỷ lệ lên đến 30 - 40% đối với các hình thức ngừa thai khác. Việc thử nghiệm lâm sàng các loại thuốc uống ngừa thai đã thực sự thành công, và ý tưởng được đề xuất bởi hai người phụ nữ lớn tuổi, những người đã thấy quá nhiều và hiểu quá rõ những khó khăn và khổ sở của việc có thai không kiểm soát, là hoàn toàn khả thi. Trớ trêu thay, những thử nghiệm này nếu được thực hiện tại Massachusetts, thì thậm chí chỉ thông báo cho các đối tượng về vấn đề này thôi cũng là việc làm bất hợp pháp.

Vào năm 1957, thuốc Enovid được Cục Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) cho phép sử dụng ở mức độ giới hạn để điều trị rối loạn kinh nguyệt. Sức mạnh của truyền thống và chính quyền vẫn còn chiếm ưu thế; mặc dù khả năng ngừa thai của loại thuốc này chắc chắn đã được lan truyền, nhưng người ta tin rằng những người phụ nữ vẫn e ngại trong việc uống thuốc ngừa thai hằng ngày, và chi phí hàng tháng dành cho việc sử dụng thuốc khá cao (khoảng mười dollar) cũng là một yếu tố cản trở. Nhưng chỉ hai năm sau khi FDA phê duyệt, khoảng nửa triệu phụ nữ đã sử dụng Enovid để điều trị “rối loạn kinh nguyệt”.

Công ty G. D. Searle cuối cùng cũng đăng ký cho Enovid được sử dụng chính thức làm thuốc uống ngừa thai, và đạt được mục đích vào tháng 5 năm 1960. Đến năm 1965, gần bốn triệu phụ nữ Mỹ đã sử dụng thuốc ngừa thai, và hai mươi năm sau đó, ước chừng có khoảng tám mươi triệu phụ nữ trên toàn thế giới sử dụng phân tử hóa học được tổng hợp dựa trên kết quả của những công trình nghiên cứu đầu tiên của Marker với cây khoai dại Mexico.

Liều dùng 10 milligram sử dụng trong những thử nghiệm lâm sàng (đây cũng là một vấn đề bị chỉ trích trong thử nghiệm ở Puerto Rico) đã được giảm xuống còn 5 milligram, sau đó là 2 milligram và dần thấp hơn nữa. Người ta phát hiện ra rằng việc kết hợp progestin tổng hợp với một phần nhỏ estragon làm giảm đáng kể các tác dụng phụ (tăng cân, buồn nôn, xuất huyết âm đạo, và tính khí thay đổi thất thường). Vào năm 1965, phân tử norethindrone của Syntex, thông qua công ty đăng ký kinh doanh Parke-Davis and Ortho, một chi nhánh của Johnson & Johnson, đã chiếm thị phần chủ yếu trong lĩnh vực thuốc ngừa thai.

Tại sao thuốc kiểm soát sinh sản không được phát triển cho đàn ông? Cả Margaret Sanger - mẹ của bà đã mất lúc năm mươi tuổi sau khi sinh mười một người con và nhiều lần sẩy thai - và Katherine McCormick đã đóng vai trò vô cùng quan trọng trong việc phát triển thuốc viên uống ngừa thai. Cả hai đều tin rằng phụ nữ phải có cách kiểm soát việc thụ thai. Không có gì chắc chắn rằng hai bà sẽ ủng hộ các nghiên cứu thuốc tránh thai cho nam giới. Nếu những nhà khoa học tiên phong của thuốc uống ngừa thai đã tổng hợp được một phân tử dành cho nam giới, phải chăng khi đó những lời chỉ trích hiện nay sẽ trở thành “những nam hóa học gia đã phát triển một phương pháp cho phép đàn ông kiểm soát được sự thụ thai của phụ nữ”? Rất có thể là như vậy.

Có những khó khăn về mặt sinh học đối với thuốc uống ngừa thai dành cho nam giới. Norethindrone (và những hợp chất progestin nhân tạo khác) thực tế chỉ mô phỏng lại những gì progesterone tự nhiên yêu cầu cơ thể thực hiện, đó là ngừng rụng trứng. Nam giới không có chu kỳ hormone. Ngăn cản tạm thời quá trình sản sinh hằng ngày hàng triệu tinh trùng rõ ràng là khó hơn nhiều so với ngăn cản một noãn trứng duy nhất rụng mỗi tháng.

Tuy vậy, nhiều phân tử khác nhau đã được nghiên cứu để tạo thành thuốc kiểm soát sinh sản cho nam, để đáp lại yêu cầu chia sẻ trách nhiệm một cách đồng đều cho cả hai giới trong việc ngăn chặn thụ thai. Một cách tiếp cận không sử dụng hormone bao gồm phân tử gossypol, một hợp chất polyphenol có độc tính được tách chiết từ dầu hạt bông mà chúng ta đã nói đến trong chương 7.

Gossypol

Kết quả thử nghiệm tại Trung Quốc vào những năm 1970 cho thấy gossypol có khả năng ngăn cản cơ thể sản sinh tinh trùng, nhưng vẫn chưa xác định rõ tính chất thuận nghịch của quá trình này đồng thời một tác dụng phụ của phân tử này là làm giảm hàm lượng kali trong cơ thể dẫn đến rối loạn nhịp tim. Các thử nghiệm gần đây tại Trung Quốc và Brazil cho thấy khi sử dụng gossypol với liều lượng thấp hơn (10 đến 12,5 milligram mỗi ngày), các tác dụng phụ có thể kiểm soát được. Đã có kế hoạch cho các thử nghiệm rộng rãi hơn đối với phân tử này.

Cho dù có xảy ra điều gì đi nữa trong tương lai với những phương pháp kiểm soát sinh sản mới và tốt hơn, dường như sẽ không có phân tử ngừa thai nào có được sự ảnh hưởng sâu rộng đến xã hội như viên thuốc uống ngừa thai. Phân tử norethindrone vẫn chưa được chấp nhận hoàn toàn; những vấn đề về đạo đức, giá trị cốt lõi của gia đình, các vấn đề sức khỏe, ảnh hưởng lâu dài, và những nỗi lo khác liên quan vẫn còn nhiều tranh cãi. Thế nhưng không có gì để nghi ngờ rằng những thay đổi lớn lao do viên thuốc ngừa thai này mang đến - quyền kiểm soát sinh sản của phụ nữ - đã tạo nên một cuộc cách mạng trong xã hội con người. Trong hơn bốn mươi năm qua, tại những quốc gia cho phép sử dụng norethindrone và các phân tử ngừa thai tương tự một cách rộng rãi, tỷ lệ sinh giảm rõ rệt, và phụ nữ đã được học hành nhiều hơn và ngày càng tham gia vào nhiều loại công việc hơn trong xã hội: chính trị, kinh doanh và thương mại, phụ nữ không còn là những ngoại lệ nữa.

Norethindrone không chỉ đơn thuần là một viên thuốc kiểm soát thụ thai. Sự xuất hiện của nó đã đánh dấu sự ra đời của những nhận thức hoàn toàn mới, không chỉ trong việc thụ thai và ngừa thai, mà cả trong sự cởi mở và thẳng thắn, cho phép phụ nữ lên tiếng (và hành động) về những chủ đề mà trong nhiều thế kỷ là những điều cấm kỵ đối với họ - ung thư vú, bạo hành gia đình, loạn luân. Sự thay đổi trong thái độ diễn ra chỉ trong bốn mươi năm thật đáng kinh ngạc. Bên cạnh những lựa chọn như sinh con và chăm sóc gia đình, ngày nay phụ nữ có thể lãnh đạo quốc gia, làm phi công máy bay phản lực, thực hiện các ca phẫu thuật tim phức tạp, tham gia chạy marathon, trở thành nhà du hành vũ trụ, điều hành các công ty, hoặc dong buồm thám hiểm thế giới.