CHƯƠNG 17 CÁC PHÂN TỬ KHỐNG CHẾ BỆNH SỐT RÉT

MALARIA CÓ NGHĨA LÀ “không khí tệ.” Nó bắt nguồn từ cặp từ tiếng Italy mal aria, bởi lẽ bệnh malaria - sốt rét - trong nhiều thế kỷ được cho là bắt nguồn từ những đám sương mù có độc và làn hơi ma quỷ bốc lên từ những đầm lầy ẩm thấp. Căn bệnh này, gây ra bởi một ký sinh trùng rất nhỏ, có lẽ là kẻ giết người đáng sợ nhất của nhân loại trong mọi thời đại. Ngay cả hiện nay, ước tính có khoảng 300 đến 500 triệu ca sốt rét mỗi năm trên toàn thế giới, với hai đến ba triệu ca tử vong, chủ yếu là trẻ em ở châu Phi. Để so sánh, chúng ta biết dịch bệnh Ebola ở Zaire (tên trước đây của Cộng hòa Dân chủ Congo) năm 1995 đã cướp đi 250 sinh mạng trong vòng sáu tháng; con số tử vong bệnh sốt rét gây ra mỗi ngày tại châu Phi gấp hai mươi lần con số trên. Bệnh sốt rét lan truyền nhanh hơn rất nhiều so với AIDS. Ước tính một bệnh nhân dương tính với virus HIV có thể truyền bệnh cho từ hai đến mười người khác, nhưng một bệnh nhân sốt rét có thể lây cho hàng trăm người.

Có bốn loại ký sinh trùng sốt rét khác nhau (thuộc chi Plasmodium) có thể gây bệnh cho con người: P. vivax, P. falciparum, P. malariae, và P. ovale. Cả bốn loại ký sinh trùng này đều gây ra những triệu chứng sốt rét tiêu biểu - sốt cao, ớn lạnh, đau đầu khủng khiếp, đau cơ - có thể tái diễn nhiều năm sau khi khỏi bệnh. Trong bốn loại kể trên, đáng sợ nhất là falciparum. Các loại khác đôi khi được gọi là sốt rét “hiền hòa”, mặc dù ảnh hưởng chúng gây ra cho trạng thái sức khỏe và hiệu quả xã hội không thể được xem là hiền hòa. Sốt rét xảy ra theo từng chu kỳ, tăng vọt sau mỗi hai hoặc ba ngày. Với sốt rét ác tính do falciparum, những cơn sốt ít xảy ra theo chu kỳ, và khi bệnh tiến triển, bệnh nhân ngày càng vàng da, lờ đờ, bấn loạn, cuối cùng chìm vào hôn mê và tử vong.

Bệnh sốt rét truyền từ người này sang người khác qua vết đốt của muỗi anopheles. Muỗi cái cần hút máu trước khi đẻ trứng. Nếu muỗi hút máu của người nhiễm sốt rét, ký sinh trùng sẽ phát triển trong ruột của muỗi và truyền cho người tiếp theo bị muỗi đốt. Trong cơ thể người mới bị đốt, ký sinh trùng sốt rét sẽ phát triển trong gan, và sau khoảng một tuần, nó sẽ xâm nhập đường máu, tấn công vào hồng huyết cầu, và chờ một con muỗi khác đến hút nó vào ruột.

Ngày nay chúng ta xem sốt rét là một bệnh nhiệt đới hoặc cận nhiệt đới, nhưng vào thời gian trước, sốt rét đã lan rộng trong vùng khí hậu ôn đới. Những tài liệu tham khảo về các bệnh sốt -phần lớn là về sốt rét - đã được ghi chép tại Trung Quốc, Ấn Độ và Ai Cập từ hàng ngàn năm trước. Tên tiếng Anh của bệnh này là “the ague - cơn rét run”. Nó đã từng rất phổ biến tại những vùng đất trũng ven biển tại Anh và Hà Lan - những vùng đầm lầy rộng lớn, nước chảy chậm hoặc tù đọng rất lý tưởng cho muỗi sinh sản. Bệnh thậm chí xảy ra nhiều hơn tại các cộng đồng phương bắc: bán đảo Scandianvia, phía bắc nước Mỹ và Canada, sốt rét cũng đã được biết đến tại những khu vực ở xa hơn về phía bắc như những vùng đất tại Thụy Điển và Phần Lan gần vịnh Bothnia, rất gần Bắc cực. Nó là một căn bệnh địa phương tại nhiều quốc gia tiếp giáp với Địa Trung Hải và biển Đen.

Bất cứ nơi nào muỗi anopheles phát triển mạnh, bệnh sốt rét cũng xảy ra thường xuyên. Tại Rome, sốt rét khét tiếng với tên gọi “sốt đầm lầy”, mỗi khi hội nghị hồng y được tổ chức, lại có một vài vị hồng y qua đời vì căn bệnh này. Tại đảo Crete và bán đảo Peloponnesus thuộc Hy Lạp, và những vùng đất khác trên thế giới với hai mùa mưa và khô, người dân thường lùa đàn gia súc của họ lên vùng đồi cao vào những tháng mùa hè. Việc này không chỉ để tìm kiếm những bãi chăn thả mới, mà còn để tránh cho gia súc khỏi mắc bệnh sốt rét do bị muỗi từ những vùng đầm lầy ẩm thấp gần biển đốt.

Bệnh sốt rét tấn công tất cả mọi người, người giàu có hay nổi tiếng cũng như người nghèo khổ. Người ta cho rằng Alexander Đại đế đã chết vì sốt rét, cũng như số phận của nhà thám hiểm châu Phi David Livingstone. Quân đội đặc biệt dễ bị tấn công bởi những bệnh sốt rét địa phương; ngủ trong lều trại, nhà xây tạm hoặc ngủ ngoài trời đã tạo điều kiện thích hợp cho muỗi tấn công. Hơn một nửa số binh sĩ tham chiến trong cuộc Nội chiến Mỹ đã phải chịu đựng những cơn sốt rét hằng năm. Có lẽ chúng ta cũng có thể thêm sốt rét vào số những nguyên nhân - ít nhất là vào thời điểm cuối hè, đầu thu năm 1812 - đã khiến Napoleon nhận thảm bại khi bắt đầu đợt tổng tấn công Moscow?

Sốt rét là một vấn nạn toàn cầu trong thế kỷ 20. Tại Mỹ, năm 1914 có hơn nửa triệu ca sốt rét. Năm 1945, gần hai tỷ người trên trái đất sinh sống ở những vùng sốt rét, và ở một số quốc gia, đã có đến 10% dân số nhiễm bệnh. Tại những đất nước này, tỷ lệ nghỉ làm do sốt rét lên đến 35% và tỷ lệ học sinh nghỉ học vì căn bệnh này là 50%.

Quinine - Vị thuốc giải độc của thiên nhiên

Với những con số thống kê nêu trên, không có gì đáng ngạc nhiên khi qua nhiều thế kỷ, nhiều phương pháp khác nhau đã được sử dụng để cố gắng kiểm soát bệnh sốt rét. Các phương pháp này liên quan đến ba phân tử hóa học rất khác nhau, và chúng có những sự kết nối rất thú vị thậm chí khá bất ngờ với những phân tử khác đã được đề cập trong những chương trước. Phân tử đầu tiên chúng ta nói đến là quinine.

Trên dãy núi Andes, ở độ cao từ khoảng 1000 đến 3000 mét trên mực nước biển, có một loại cây sinh trưởng, vỏ của chúng chứa một phân tử alkaloid, và nếu như không có phân tử này thế giới có thể đã trở thành một nơi rất khác so với hiện tại. Có khoảng bốn mươi loài của loại cây này, tất cả đều thuộc chi Cinchona. Chúng là các loài cây bản địa của sườn phía đông dãy Andes, từ Colombia về phía nam đến Bolivia. Tính chất đặc biệt của vỏ cây đã được người dân bản địa biết đến từ rất lâu, và chắc chắn họ đã lưu truyền kiến thức về loại trà ủ từ vỏ loại cây này như phương thuốc chữa sốt rất hiệu nghiệm.

Có nhiều câu chuyện kể lại cách thức những người thám hiểm châu Âu đầu tiên đến khu vực này đã phát hiện ra hiệu quả chữa sốt rét của vỏ cây cinchona. Một trong số đó kể rằng một người lính Tây Ban Nha mắc bệnh sốt rét đã uống nước từ hồ nước có cây cinchona mọc xung quanh, và cơn sốt của anh ta biến mất một cách kỳ diệu. Một câu chuyện khác kể về bá tước phu nhân vùng Chinchón (Tây Ban Nha), Dona Francisca Henriques de Rivera, chồng bà, bá tước vùng Chinchón, là Tổng trấn Tây Ban Nha tại Peru từ 1629 đến 1639. Đầu thập kỷ 1630, Dona Francisca nhiễm bệnh sốt rét rất nặng. Các phương thuốc truyền thống của châu Âu đều vô hiệu, và bác sĩ của bà đã dùng một phương thuốc địa phương, cây cinchona. Các loài cây này được đặt tên (dù có một chút sai chính tả) theo tên của vị bá tước phu nhân, người đã qua được cơn nguy hiểm nhờ vào hợp chất quinine có trong vỏ cây.

Những câu chuyện này được dùng làm bằng chứng cho thấy bệnh sốt rét đã có tại Tân Thế Giới trước khi những người châu Âu đặt chân đến đây. Thế nhưng việc những người thổ dân da đỏ biết cây kina - theo tiếng Peru, được chuyển ngữ qua tiếng Tây Ban Nha là quina - có khả năng chữa dứt cơn sốt không phải là minh chứng cho thấy bệnh sốt rét là bệnh địa phương của châu Mỹ. Columbus đã đến những bờ biển của Tân Thế Giới hơn một thế kỷ trước khi bá tước phu phân Dona Francisca được quinine chữa lành bệnh sốt rét, một thời gian đủ dài để bệnh sốt rét tìm được con đường truyền từ những người khai phá đầu tiên đến những con muỗi anopheles địa phương và sau đó truyền sang những người dân bản địa khác tại châu Mỹ. Cũng không có bằng chứng nào chứng tỏ những cơn sốt được điều trị bằng vỏ cây quina trong nhiều thế kỷ trước khi người xâm lược châu Âu tràn đến châu Mỹ là sốt rét. Hiện nay, những nhà lịch sử y học và các nhà khảo cổ học đều đồng ý rằng căn bệnh quái ác này được mang đến Tân Thế Giới từ châu Phi và châu Âu. Cả những người châu Âu và nô lệ châu Phi đều là nguồn truyền bệnh. Cho đến giữa thế kỷ 16, việc buôn bán nô lệ đến châu Mỹ từ Tây Phi, nơi dịch sốt rét đang hoành hành, đã được thiết lập khá ổn định. Vào thập niên 1630, khi bá tước phu nhân vùng Chinchón nhiễm sốt rét tại Peru, nhiều thế hệ người Tây Phi và châu Âu, mang sẵn trong mình ký sinh trùng sốt rét, đã trở thành nguồn lan truyền bệnh khổng lồ chỉ chờ thời cơ để phát tán trên khắp Tân Thế giới.

Thông tin vỏ cây quina có thể chữa được bệnh sốt rét nhanh chóng truyền đến châu Âu. Năm 1633, cha Antonio de la Calaucha đã ghi chép lại những tính chất tuyệt vời của vỏ “cây sốt”, và những tu sĩ dòng Tên khác tại Peru bắt đầu dùng vỏ cây quina để chữa và phòng ngừa bệnh sốt rét. Trong những năm 1640, cha Bartolomé Tafur đã mang một ít vỏ cây về Rome, và những tính chất kỳ diệu của chúng được phổ biến rộng rãi trong giới tăng lữ. Hội nghị hồng y năm 1655 trở thành hội nghị đầu tiên không có trường hợp tử vong vì sốt rét. Các tu sĩ dòng Tên nhanh chóng nhập khẩu một lượng lớn vỏ cây và bán trên khắp châu Âu. Bất chấp danh tiếng bao trùm khắp các quốc gia châu Âu, loại “bột dòng Tên” này lại không hề phổ biến tại vương quốc Anh Tin Lành. Oliver Cromwell, Hộ quốc công tại nước Anh, đã từ chối điều trị theo phương thuốc của người Thiên Chúa giáo La Mã, và qua đời vì sốt rét vào năm 1658.

Vào năm 1670, một phương thuốc chữa sốt rét khác đã trở nên thịnh hành khi Robert Taibor, một bác sĩ kiêm nhà bào chế thuốc của London, lên tiếng cảnh báo dân chúng về những mối nguy đồng hành cùng bột dòng Tên và bắt đầu quảng bá phương thuốc bí mật của chính mình. Phương thuốc của Taibor được hoàng gia của cả hai nước Anh và Pháp sử dụng; nhờ vào phương thuốc diệu kỳ này mà cả vua nước Anh, Charles II, và hoàng tử nước Pháp, con của Louis XIV, đã sống sót sau những con vật lộn kinh khiếp với bệnh sốt rét. Mãi đến sau khi Taibor qua đời, thành phần bí ẩn trong đơn thuốc của ông mới được giải mã; nó chính là vỏ cây cinchona, hoàn toàn tương đồng với bột dòng Tên. Sự lừa dối của Taibor, ắt hẳn đã khiến ông vô cùng giàu có - có lẽ là động lực chính của ông - đã cứu được mạng sống của nhiều tín đồ Tin Lành, những người không chấp nhận sự chữa trị bắt nguồn từ Thiên Chúa giáo. Việc quinine đã chữa được căn bệnh được biết là những con ớn lạnh chính là bằng chứng cho thấy dịch sốt ác liệt hoành hành tại châu Âu trong nhiều thế kỷ thực chất chính là bệnh sốt rét.

Trong ba thế kỷ tiếp theo, cùng với sốt rét, các bệnh như chứng khó tiêu, sốt, rụng tóc, ung thư, và nhiều căn bệnh khác đều được điều trị bằng vỏ cây cinchona. Thời điểm con người biết về loại cây cho vỏ kỳ diệu như vậy là vào năm 1735, khi nhà thực vật học người Pháp Joseph de Jussieu trong chuyến thám hiểm tầng cao hơn của vùng rừng mưa nhiệt đới Nam Mỹ, đã phát hiện ra rằng nguồn vỏ đắng đáng quý này là từ một vài giống của loài cây lá rộng, có thể phát triển cao đến gần hai mươi mét. Loài cây này thuộc họ Rubiaceae, cùng họ với cây cà phê. Nhu cầu về loại vỏ cây này luôn rất cao, và việc thu gom nó đã trở thành một ngành nghề chính. Mặc dù có thể thu được một lượng vỏ nhất định mà không làm chết cây, nhưng những khoản lợi kếch xù sẽ được tạo ra khi đốn hạ cây và bóc lấy toàn bộ vỏ. Đến cuối thế kỷ 18, mỗi năm có khoảng 25.000 cây quina bị đốn hạ.

Với giá thành vỏ cây cinchona ngày càng tăng cao và nguồn cây có thể trở nên khan hiếm, việc phân lập, xác định và sản xuất phân tử chống sốt rét đã trở thành một mục tiêu quan trọng. Quinine được cho là được phân lập lần đầu, dù chỉ dưới dạng không tinh khiết, vào năm 1792. Các nghiên cứu toàn diện nhằm mục đính xác định các hợp chất có trong vỏ cây đã bắt đầu được triển khai vào khoảng năm 1810, và đến tận năm 1820, hai nhà khoa học là Joseph Pelletier và Joseph Caventou mới có thể trích ly và tinh chế được quinine. Viện Khoa học Paris đã trao số tiền thưởng lên đến 10.000 franc cho hai nhà hóa học người Pháp vì công trình quý giá của họ.

Trong số gần ba mươi alkaloid tìm thấy trong vỏ cinchona, quinine nhanh chóng được phát hiện là thành phần hoạt tính. Cấu trúc của phân tử này chỉ được xác định hoàn toàn vào thế kỷ 20, vì vậy những cố gắng trước thời gian này trong việc tổng hợp quinine gần như không có cơ hội thành công. Một trong số đó là nỗ lực của nhà hóa học trẻ người Anh William Perkin (chúng ta đã gặp ông trong chương 9) để kết hợp hai phân tử allyltoluidine với ba nguyên tử oxy nhằm tạo thành quinine và nước.

Tiến hành công việc trên cơ sở công thức hóa học của allyltoluidine (C10H13N) là một nửa của quinine (C20H24N2O2), các thí nghiệm của Perkin thực hiện năm 1856 đã hoàn toàn thất bại. Ngày nay chúng ta hiểu rõ cấu trúc hóa học của allyltoluidine và cấu trúc phức tạp hơn của quinine như sau:

Mặc dù thất bại trong việc tổng hợp quinine, nghiên cứu của Perkin đã thành công khi tạo ra thuốc nhuộm màu tím hoa cà - và lợi nhuận - cho ngành công nghiệp nhuộm và cho sự phát triển của lĩnh vực khoa học hóa hữu cơ.

Khi cuộc Cách mạng Công nghiệp mang lại sự thịnh vượng cho vương quốc Anh và các quốc gia khác ở châu Âu trong suốt thế kỷ 19, các vấn đề trên những vùng đất trồng trọt chăn nuôi vốn lầy lội và ứ đọng đã được giải quyết với nguồn vốn đầu tư sẵn có. Những công trình thủy lợi được thực hiện rộng rãi đã biến những bãi bùn, đầm lầy trở thành những khu trang trại có hiệu quả, đồng nghĩa với việc những vũng nước tù đọng lý tưởng cho muỗi sinh đẻ trở nên ít hơn, và tỷ lệ mắc bệnh sốt rét đã giảm đáng kể tại những vùng từng có dịch sốt phổ biến. Thế nhưng, nhu cầu quinine không vì vậy mà giảm xuống. Trái lại, vì công cuộc thuộc địa hóa của các quốc gia châu Âu lúc này đang trên đà phát triển mạnh tại châu Á và châu Phi, nhu cầu được bảo vệ trước căn bệnh sốt rét ngày càng tăng. Việc dùng quinine như một biện pháp ngăn ngừa sốt rét của người Anh dần được phát triển thành thói quen uống “rượu gin pha với nước tonic” vào mỗi buổi tối - rượu gin được xem là cần pha vào để át đi vị đắng của quinine trong nước tonic. Đế quốc Anh đã phải phụ thuộc vào nguồn cung quinine, bởi lẽ những thuộc địa có giá trị nhất của nước Anh - Ấn Độ, Malay, các nước châu Phi và các nước vùng Caribbean - đều nằm trong vùng có sốt rét là một căn bệnh địa phương. Hà Lan, Pháp, Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha, Đức và Bỉ cũng có những thuộc địa trong vùng sốt rét. Nhu cầu quinine trên toàn thế giới vô cùng lớn.

Trong khi vẫn chưa có cách nào khả dĩ để tổng hợp quinine, người ta đã tìm kiếm, và đã tìm được một cách khác: canh tác cây cinchona, vốn sinh trưởng ở vùng Amazon, tại những quốc gia khác. Lợi nhuận thu được từ việc buôn bán vỏ cây cinchona lớn đến mức chính phủ các nước Bolivia, Ecuador, Peru, và Colombia đã cấm xuất khẩu hạt và cây giống cinchona nhằm đảm bảo độc quyền trong buôn bán quinine. Vào năm 1853, một người Hà Lan, Justus Hasskarl, giám đốc một vườn thực vật trên đảo Java ở Đông Ấn thuộc Hà Lan, đã lén đưa được một bao tải hạt cây Cinchona calisaya ra khỏi Nam Mỹ. Chúng được gieo trồng thành công tại đảo Java, nhưng thật không may cho Hasskarl và Hà Lan, loại cây cinchona này có hàm lượng quinine khá thấp. Người Anh cũng đã có kinh nghiệm tương tự khi lén lấy hạt giống loài Cinchona pubescens, và gieo trồng nó ở Ấn Độ và đảo Ceylon. Loại cây này đã phát triển, thế nhưng vỏ của chúng không có đủ 3% quinine cần thiết để có thể sản xuất quinine một cách hiệu quả.

Vào năm 1861, Charles Ledger, một người Australia đã tham gia kinh doanh vỏ cây quina trong nhiều năm, đã thuyết phục được một thổ dân Bolivia bán cho mình hạt giống của loài cinchona có hàm lượng quinine rất cao. Chính phủ Anh không quan tâm đến việc mua lại các hạt giống của Ledger; có lẽ do kinh nghiệm trong việc canh tác cinchona trước đó đã khiến người Anh cho rằng đây là công việc không khả thi về mặt kinh tế. Thế nhưng chính phủ Hà Lan đã mua lại khoảng nửa kilogram hạt giống của Ledger, sau này được biết là hạt giống của loài Cinchona ledgeriana, với giá hai mươi dollar. Mặc dù người Anh đã có sự lựa chọn khôn ngoan gần hai trăm năm trước thời điểm này khi họ đổi phân tử isoeugenol của ngành thương mại nhục đậu khấu cho người Hà Lan để lấy đảo Manhattan, thế nhưng lần này người Hà Lan đã có một quyết định sáng suốt. Vụ mua bán trị giá hai mươi dollar này được xem là vụ đầu tư tốt nhất trong lịch sử, bởi hàm lượng quinine trong vỏ cây Cinchona ledgeriana được xác định lên đến 13%.

Những hạt giống C.ledgeriana được gieo trồng cẩn thận tại đảo Java. Khi các cây này trưởng thành và vỏ cây chứa đầy quinine được thu hoạch, việc xuất khẩu vỏ cinchona từ Nam Mỹ đã giảm đi trông thấy. Kịch bản này đã lặp lại mười lăm năm sau đó với một loại hạt giống cây Nam Mỹ khác, Hevea brasiliensis, đã đánh dấu sự sụp đổ của ngành sản xuất cao su bản địa tại Nam Mỹ (xem chương 8).

Đến năm 1930, hơn 95% sản lượng quinine trên thế giới được cung cấp từ các đồn điền ở Java. Những đồn điền cinchona đã mang lại nguồn lợi nhuận khổng lồ cho Hà Lan. Phân tử quinine, hay chính xác hơn là độc quyền canh tác cây chứa phân tử quinine, gần như đã thay đổi cục diện của Thế Chiến II. Năm 1940, Đức chiếm đóng Hà Lan và tịch thu toàn bộ nguồn hàng quinine cung cấp cho cả châu Âu từ các cơ sở ở Amsterdam của “hiệp hội kina”. Năm 1942, Nhật Bản chinh phục đảo Java, tiếp tục khiến nguồn cung phương thuốc chống sốt rét vô cùng quan trọng này trở nên khan hiếm. Những nhà thực vật học nước Mỹ, do Raymond Fosberg từ viện Smithsonian dẫn đầu, đã được gửi đến sườn đông của dãy Andes với nhiệm vụ đảm bảo nguồn cung vỏ cây quina từ những cây vẫn đang sinh trưởng tự nhiên tại đây. Mặc dù đã xoay xở thu nhặt được hàng tấn vỏ cây, nhưng họ đã không thể tìm được bất kỳ cây Cinchona ledgeriana nào, loại cây có hàm lượng quinine cao đã mang lại những thành công đáng kinh ngạc cho người Hà Lan. Quinine có vai trò vô cùng then chốt để bảo vệ quân đội đồng minh tại những vùng nhiệt đới, vì vậy một lần nữa, việc tổng hợp quinine - hoặc một phân tử tương tự có khả năng chống sốt rét - lại trở nên vô cùng quan trọng.

Quinine là một dẫn xuất của phân tử quinoline. Trong những năm 1930, một vài dẫn xuất tổng hợp của quinoline đã được tạo ra và có hiệu quả trong việc điều trị sốt rét cấp tính. Những nghiên cứu sâu rộng về thuốc chống sốt rét trong suốt Thế Chiến II đã tạo ra dẫn xuất 4-aminoquinoline, ngày nay được biết đến với tên gọi chloroquine, được tạo nên bởi các nhà hóa học Đức từ trước chiến tranh, là dẫn xuất tốt nhất có thể tổng hợp được.

Chloroquine chứa một nguyên tử chlorine - một ví dụ nữa về sự hữu dụng đặc biệt của các phân tử chlorocarbon đối với nhân loại. Trong suốt hơn bốn mươi năm, chloroquine đã là loại thuốc chữa sốt rét hiệu quả và an toàn, phù hợp với hầu hết mọi người và có độc tính rất nhỏ so với những dẫn xuất khác của quinoline. Nhưng thật không may, ký sinh trùng sốt rét đã nhanh chóng phát triển được khả năng kháng chloroquine trong vài thập kỷ gần đây, khiến cho hiệu quả của chloroquine giảm mạnh, và các hợp chất như fansidar và mefloquine, có độc tính mạnh hơn và đôi khi gây ra những tác dụng phụ đáng báo động, hiện đang được sử dụng để điều trị và ngăn ngừa sốt rét.

Tổng hợp quinine

Nhiệm vụ tổng hợp phân tử quinine được cho rằng đã hoàn thành vào năm 1944, khi Robert Woodward và William Doering từ Đại học Harvard chuyển hóa được một dẫn xuất quinoline đơn giản thành một phân tử trung gian, mà một số nhà hóa học trước đó, vào năm 1918, công bố đã điều chế thành công quinine từ phân tử trung gian này. Quá trình tổng hợp quinine đầy đủ cuối cùng cũng có vẻ như đã hoàn thiện. Thế nhưng đáng tiếc là không phải vậy. Bài báo công bố nghiên cứu năm 1918 quá sơ sài, nên thật sự không thể biết điều gì đã được thực hiện, và các chuyển hóa hóa học trong công trình đó có hợp lý hay không.

Các nhà hóa học nghiên cứu các hợp chất hữu cơ thiên nhiên thường nói: “Bằng chứng cuối cùng của cấu trúc là cách tổng hợp”. Nói theo cách khác, không quan trọng có nhiều bằng chứng chỉ ra sự đúng đắn của một cấu trúc được đề xuất, để chắc chắn là cấu trúc đó hoàn toàn đúng, bạn phải tổng hợp được phân tử đó theo một con đường độc lập. Và đến năm 2001, 145 năm sau nghiên cứu tổng hợp quinine nổi tiếng của Perkin, Gilbert Stork, giáo sư danh dự của Đại học Columbia, New York, Mỹ, và nhóm cộng sự của mình đã làm được điều này. Họ bắt đầu với một dẫn xuất quinoline khác, theo một con đường tổng hợp khác, và họ đã thực hiện mọi bước phản ứng trong quá trình tổng hợp.

Quinine có cấu trúc hóa học tương đối phức tạp, và cũng như những phân tử khác có trong tự nhiên, nó đưa ra những thách thức đặc biệt trong việc xác định sự định vị trong không gian của một vài liên kết hóa học gắn lên những phân tử carbon nhất định, cấu trúc của phân tử quinine có một nguyên tử H với liên kết hướng về phía trước mặt phẳng của tờ giấy (được thể hiện bởi nét hình cái nêm ) và một nhóm OH hướng ra phía sau mặt phẳng của tờ giấy (được thể hiện bằng đường đứt đoạn ----) xung quanh nguyên tử carbon gắn với hệ vòng của quinoline.

Một ví dụ về sự sắp xếp khác nhau trong không gian của các liên kết hóa học này được trình bày trong hình vẽ bên dưới đối với phân tử quinine và một phiên bản phân tử có các liên kết được sắp xếp ngược lại tại cùng một nguyên tử carbon.

Tạo hóa thường chỉ tạo ra một hợp chất trong cặp hợp chất vô cùng giống nhau đó. Nhưng khi các nhà hóa học cố gắng tạo ra một phân tử tổng hợp tương tự với phân tử có sẵn trong thiên nhiên, họ không thể tránh được việc tạo thành một hỗn hợp chứa cả cặp hợp chất. Bởi vì chúng quá giống nhau, nên việc phân tách hai phân tử là một việc khó khăn và tốn thời gian. Trong phân tử quinine, còn có ba vị trí nguyên tử carbon khác mà trong cả phiên bản tự nhiên và phiên bản ngược lại đều được tạo thành một cách không thể tránh được trong quá trình tổng hợp, do vậy, việc phân tách cẩn thận các phân tử phải được thực hiện tổng cộng bốn lần. Đây là thách thức mà giáo sư Stork và cộng sự đã vượt qua, và không hề có bằng chứng nào cho thấy vấn đề này đã được xem xét trong công trình công bố vào năm 1918.

Quinine tiếp tục được thu hoạch từ các đồn điền tại Indonesia, Ấn Độ, Zaire (nay gọi là Congo), và một số quốc gia châu Phi, một lượng nhỏ hơn được cung cấp từ nguồn tự nhiên ở Peru, Bolivia, và Ecuador. Công dụng chính của quinine ngày nay là dùng làm nước quinine, nước tonic và các loại nước giải khát có vị đắng khác, và để sản xuất quinidine, một loại thuốc cho tim. Tại những khu vực ký sinh trùng sốt rét đã phát triển được sức đề kháng chloroquine, quinine vẫn được dùng làm thuốc chữa sốt rét.

Giải pháp của con người đối với sốt rét

Trong lúc mọi người tìm kiếm những cách thức để thu hoạch được nhiều quinine hơn, hoặc để tổng hợp được hợp chất này, thì các bác sĩ cũng cố gắng tìm hiểu điều gì đã gây ra sốt rét. Năm 1880, một bác sĩ của quân đội Pháp tại Algeria, Charles-Louis Alphonse Laveran, đã có phát kiến quan trọng mở đường cho một cách tiếp cận phân tử mới trong cuộc chiến chống lại căn bệnh này. Trong khi kiểm tra các bản kính mang mẫu máu dưới kính hiển vi, Laveran phát hiện thấy máu của bệnh nhân sốt rét có chứa các tế bào lạ mà ngày nay chúng ta đã biết rằng chúng là một thể trong vòng đời của loài Plasmodium nguyên sinh gây sốt rét. Ban đầu những phát hiện của Laveran không được giới y khoa công nhận, nhưng sau đó vài năm chúng đã được chứng thực với việc xác định các loài ký sinh P. vivax, P. malariae, và P. falciparum. Đến năm 1891, đã có thể xác định chính xác ký sinh trùng sốt rét bằng cách nhuộm màu tế bào Plasmodium với các thuốc nhuộm khác nhau.

Mặc dù đã có giả thuyết cho rằng bằng cách nào đó muỗi đã tham gia vào quá trình lan truyền bệnh sốt rét, phải đến năm 1897, Ronald Ross, một thanh niên người Anh sinh tại Ấn Độ và làm bác sĩ điều trị tại Dịch vụ Y tế Ấn Độ, đã xác định được một thể khác trong vòng đời của Plasmodium trong mô ruột của muỗi anopheles. Như vậy, sự gắn kết phức tạp giữa ký sinh trùng, côn trùng và con người đã được định dạng rõ ràng. Không lâu sau đó, các nhà khoa học nhận ra rằng ký sinh trùng có thể dễ dàng bị tiêu diệt tại một số thời điểm trong vòng đời của nó.

Có một số cách thức để phá vỡ chu trình của bệnh sốt rét, chẳng hạn như triệt tiêu các tiểu thể hoa cúc của ký sinh trùng trong gan và máu. Một đối tượng rất hiển nhiên khác có thể bị tấn công là “sinh vật” truyền bệnh, chính là muỗi. Điều này có thể bao gồm không để muỗi đốt, diệt các con muỗi trưởng thành hoặc ngăn chúng đẻ trứng. Việc tránh bị muỗi đốt không phải luôn dễ dàng; tại những khu vực mà giá của một ngôi nhà tàm tạm cũng vượt quá khả năng tài chính của hầu hết mọi người, lưới chống muỗi lắp vào các cửa sổ là một điều gì đó không khả thi. Việc ngăn muỗi đẻ trứng bằng cách rút nước khỏi các khu vực tù đọng hoặc dẫn đi nơi khác cũng không thực tế. Một số cách kiểm soát số lượng muỗi có thể thực hiện được như phun một lớp dầu mỏng lên mặt nước, khiến cho những con lăng quăng trong nước không thở được. Tuy nhiên, phương pháp tốt nhất để tấn công các con muỗi anopheles là sử dụng các chất thuốc diệt côn trùng mạnh mẽ.

Ban đầu chất thuốc diệt côn trùng quan trọng nhất là phân tử chlorinate DDT, ảnh hưởng đến côn trùng nhờ vào một cơ chế kiểm soát riêng biệt nhằm vào hệ thần kinh. Vì lý do này, DDT - với hàm lượng thường dùng trong thuốc trừ sâu - thường không độc đối với các động vật khác, cho dù hàm lượng này có thể dễ dàng giết chết côn trùng. Ước lượng liều lượng DDT gây tử vong cho một người bình thường là vào khoảng 30 gram. Đây là một lượng khá lớn, và chưa có ca tử vong nào do nhiễm độc DDT.

Dưới tác dụng của nhiều yếu tố - hệ thống y tế cộng đồng được nâng cấp, nhà ở tốt hơn, ít người sống ở vùng nông thôn, các khu vực tù đọng được dọn dẹp thông thoáng, và các loại thuốc chống sốt rét được cung cấp rộng rãi - tỷ lệ nhiễm sốt rét đã giảm rất mạnh ở các khu vực Tây Âu và Bắc Mỹ vào những năm đầu thế kỷ 20. Và DDT là công đoạn cuối cùng cần thiết để xóa sổ ký sinh trùng sốt rét tại các nước phát triển. Vào năm 1955, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã quyết định triển khai một chiến dịch vô cùng lớn, sử dụng DDT để xóa sổ sốt rét tại các khu vực khác trên thế giới.

Khi chương trình phun DDT bắt đầu triển khai, khoảng 1,8 tỷ người đang sống trong vùng sốt rét. Đến năm 1969, sốt rét đã bị xóa sổ cho khoảng 40% số người này. Tại một số quốc gia, kết quả của chương trình DDT vô cùng ấn tượng: năm 1947, Hy Lạp có khoảng hai triệu ca sốt rét, đến năm 1972, con số này chỉ còn là bảy. Nếu có một phân tử hóa học nào có thể được cho là đã khiến Hy Lạp trở thành một quốc gia phồn thịnh về kinh tế trong khoảng hơn hai thập kỷ cuối của thế kỷ 20, phân tử đó chắc chắn phải là DDT. Trước khi chương trình phun DDT bắt đầu ở Ấn Độ, vào năm 1953, ước tính nước này có khoảng 75 triệu ca nhiễm sốt rét mỗi năm; đến năm 1968, chỉ còn khoảng 300.000 ca. Các kết quả tương tự đã được công bố tại các quốc gia trên khắp thế giới. Vì vậy không có gì ngạc nhiên khi DDT được ca ngợi là một phân tử vô cùng kỳ diệu. Năm 1975, WHO tuyên bố rằng châu Âu đã hoàn toàn thoát khỏi bệnh sốt rét.

Bởi lẽ DDT là một chất diệt côn trùng khá bền, nên chỉ cần phun thuốc mỗi sáu tháng - hoặc thậm chí là mỗi năm một lần tại những khu vực bệnh sốt rét xảy ra theo mùa - là đủ để ngăn ngừa được bệnh này. DDT được phun lên các bức tường trong nhà, nơi muỗi cái hay đậu để đợi đến tối sẽ tìm hút máu người. DDT ở yên tại nơi nó được phun, và người ta nghĩ rằng chỉ có một lượng DDT vô cùng nhỏ có thể xâm nhập vào chuỗi thức ăn. Nó là một phân tử có chi phí sản xuất thấp, và lúc này, dường như nó có độc tính rất nhỏ đối với các động vật khác. Chỉ khá lâu sau đó, những ảnh hưởng đáng sự của sự tích tụ sinh học DDT mới trở nên rõ ràng. Kể từ đó, chúng ta cũng đã nhận ra rằng việc sử dụng bừa bãi các hóa chất trừ sâu có thể gây ra sự mất cân bằng sinh thái, dẫn đến những vấn đề sâu bệnh còn nghiêm trọng hơn.

Mặc dù ban đầu, cuộc chiến của WHO chống lại bệnh sốt rét có những triển vọng hết sức sáng sủa, nhưng việc loại trừ ký sinh trùng sốt rét trên toàn cầu đã trở nên khó khăn hơn nhiều so với mong đợi vì một số lý do, bao gồm khả năng tự phát triển sức đề kháng đối với DDT của muỗi, dân số thế giới tăng nhanh, những thay đổi trong hệ sinh thái dẫn đến giảm số lượng những loài vật ăn muỗi hoặc lăng quăng, chiến tranh, các thảm họa thiên nhiên, suy giảm dịch vụ y tế cộng đồng, và sự gia tăng sức kháng thuốc của Plasmodium đối với các phân tử chống sốt rét. Vào đầu những năm 1970, WHO đành phải bỏ dở giấc mơ xóa sổ bệnh sốt rét và tập trung vào việc giữ nó trong vòng kiểm soát.

Nếu các phân tử cũng có lúc hợp thời và có khi lỗi thời, thì trong thế giới các nước phát triển, DDT chắc chắn là một phân tử đã rất lỗi thời - thậm chí tên gọi của phân tử này dường như cũng khơi gợi một điều xui xẻo. Hiện nay dù đã bị cấm sử dụng tại nhiều quốc gia, loại thuốc trừ sâu này ước tính đã cứu sống khoảng năm mươi triệu sinh mạng con người. Sự đe dọa chết chóc của sốt rét đã gần như không còn tồn tại ở các nước phát triển - một lợi ích thiết thực rất đáng kể của một phân tử đang bị lên án - nhưng với hàng triệu người khác đang sống trong vùng sốt rét, mối đe dọa này vẫn hiện hữu.

Hemoglobin - sự bảo vệ của tự nhiên

Ở nhiều khu vục trong vùng sốt rét, chỉ có một số ít người đủ khả năng mua các loại thuốc trừ sâu để diệt muỗi anopheles, hoặc các loại thuốc tổng hợp thay thế quinine mà các du khách đến từ phương Tây vẫn hay dùng để bảo vệ mình. Thế nhưng thiên nhiên đã ban tặng cho người dân ở những khu vực này một phương thức chống sốt rét rất khác biệt. Có đến 25% người dân ở vùng châu Phi hạ Sahara mang đặc điểm di truyền của một loại bệnh rất đau đớn và làm yếu cơ thể, được biết với tên gọi thiếu máu hồng cầu lưỡi liềm. Nếu cả bố và mẹ đều mang mầm bệnh này, một đứa trẻ khi sinh ra sẽ có 1/4 khả năng mắc bệnh, 1/2 khả năng mang mầm bệnh, và 1/4 khả năng không mắc bệnh và không mang mầm bệnh.

Tế bào hồng cầu bình thường có dạng hình cầu và linh động, cho phép chúng lọt qua được những mạch máu nhỏ trong cơ thể. Thế nhưng ở bệnh nhân thiếu máu hồng cầu lưỡi liềm, khoảng một nửa số tế bào hồng cầu trở nên xơ cứng và có dạng lưỡi liềm. Những tế bào hồng cầu lưỡi liềm này rất khó lọt qua những mạch máu hẹp và có thể gây tắc nghẽn tại những mạch máu nhỏ, làm cho tế bào của các mô cơ và các bộ phận quan trọng không được tiếp máu và oxy. Điều này dẫn đến hiện tượng “biến chứng” tạo liềm gây ra những cơn đau khủng khiếp và đôi khi gây nên những tổn hại vĩnh viễn cho các bộ phận và mô. Cơ thể con người phải tiêu diệt những tế bào hình liềm bất thường này với tốc độ nhanh hơn bình thường, kết quả cuối cùng là số lượng tế bào hồng cầu giảm, dẫn đến thiếu máu.

Cho đến tận gần đây, bệnh thiếu máu hồng cầu lưỡi liềm vẫn thường gây tử vong cho độ tuổi thiếu nhi, các vấn đề tim mạch, suy thận, suy gan, nhiễm trùng, và đột quỵ thường gây tổn hại vào những năm đầu đời. Các cách điều trị hiện đại - chỉ điều trị chứ không chữa khỏi - có thể kéo dài được cuộc sống và giúp bệnh nhân có cuộc sống khỏe mạnh hơn. Những người mang mầm bệnh thiếu máu hồng cầu lưỡi liềm có thể bị ảnh hưởng bởi hiện tượng tạo liềm, dù vậy hiện tượng này không đủ mạnh để gây tổn hại đến vòng tuần hoàn máu.

Đối với những người mang đặc trưng di truyền hồng cầu hình liềm sống ở vùng sốt rét, căn bệnh này cho họ một sự đền bù giá trị: khả năng miễn nhiễm đáng kể đối với bệnh sốt rét. Mối tương quan rõ ràng giữa tỷ lệ (thấp) mắc bệnh sốt rét và tần suất (cao) mang mầm bệnh thiếu máu hồng cầu lưỡi liềm được giải thích dựa trên ưu thế tiến hóa của những người mang mầm bệnh. Những người kế thừa đặc điểm hồng cầu lưỡi liềm từ cả bố và mẹ thường sẽ chết vì bệnh thiếu máu ở độ tuổi thiếu nhi. Những người không nhận đặc điểm di truyền từ bố mẹ cũng thường mất mạng do sốt rét khi còn ấu thơ. Những người mang gene di truyền hồng cầu lưỡi liềm chỉ từ bố hoặc mẹ lại có mức độ miễn nhiễm nhất định đối với ký sinh trùng sốt rét có thể sống đến tuổi trưởng thành và sinh con. Như vậy, sự rối loạn di truyền của bệnh thiếu máu hồng cầu lưỡi liềm không chỉ tồn tại trong cộng đồng dân cư, mà còn càng mạnh lên theo từng thế hệ. Ở những nơi không có sốt rét, việc mang mầm bệnh không mang lại lợi ích gì cả, và đặc điểm di truyền này sẽ không tồn tại trong cộng đồng dân cư. Sự vắng mặt của một hemoglobin bất thường cung cấp khả năng miễn dịch sốt rét ở những thổ dân da đỏ ở châu Mỹ là một bằng chứng quan trọng cho thấy sốt rét đã không có mặt tại các lục địa châu Mỹ trước khi Columbus đặt chân đến đây.

Màu đỏ của tế bào hồng cầu là do sự hiện diện của các phân tử hemoglobin - chúng có nhiệm vụ vận chuyển oxy trong toàn bộ cơ thể. Chỉ một thay đổi vô cùng nhỏ trong cấu trúc hóa học của hemoglobin đã gây ra căn bệnh thiếu máu hồng cầu lưỡi liềm nguy hiểm đến tính mạng. Hemoglobin là một protein; cũng như tơ tằm, nó là một polymer bao gồm nhiều mắt xích amino acid, nhưng điểm khác biệt là trong khi chuỗi polymer của tơ tằm có thể chứa hàng ngàn amino acid được sắp xếp ngẫu nhiên, thì các amino acid của hemoglobin phải được nối với nhau theo một trật tự nghiêm ngặt và được xếp vào hai cặp sợi giống hệt nhau. Bốn sợi này cuộn lại với nhau xung quanh bốn phần tử chứa sắt - là vị trí các nguyên tử oxy được gắn vào. Trong hemoglobin của những bệnh nhân thiếu máu hồng cầu lưỡi liềm, duy nhất chỉ có một đơn vị amino acid khác biệt trên một cặp sợi. Trên sợi được gọi là sợi β, đơn vị amino acid thứ sáu là valine thay vì phải là glutamic acid trong hemoglobin bình thường.

Sợi β chứa 146 amino acid; sợi α có 141, vì vậy sự khác biệt tổng thể trong các amino acid chỉ là một trong số 287 đơn vị amino acid - khoảng 0,3 phần trăm khác biệt. Thế nhưng số phận của những người nhận yếu tố di truyền hồng cầu lưỡi liềm từ cả bố và mẹ của mình hết sức nghiệt ngã. Nếu chúng ta nói rằng nhóm biên chỉ chiếm khoảng 1/3 cấu trúc của amino acid, khi đó phần trăm khác biệt trong cấu trúc hóa học thực tế lại càng nhỏ bé - sự thay đổi chỉ trong khoảng 0,1 phần trăm mà thôi.

Chính sự thay đổi trong cấu trúc của protein giải thích các triệu chứng của bệnh thiếu máu hồng cầu lưỡi liềm. Trong cấu trúc nhóm biên của glutamic acid có chứa nhóm chức COOH, trong khi đó nhóm biên của valine không có nhóm chức này. Nếu không có nhóm chức COOH trên đơn vị amino acid thứ sáu của sợi β, trạng thái bị khử oxy của hemoglobin lưỡi liềm có độ tan rất thấp; nó sẽ kết tủa trong tế bào hồng cầu, khiến cho tế bào hồng cầu bị biến dạng và mất đi tính linh động. Độ tan của hemoglobin lưỡi liềm trong trạng thái oxy hóa không gây ra nhiều ảnh hưởng. Do vậy việc tạo hình liềm càng tăng khi càng có nhiều hemoglobin ở trạng thái bị khử oxy.

Khi các tế bào hình liềm bắt đầu làm tắc các mạch máu, những mô cục bộ bị thiếu oxy, các hemoglobin oxy hóa bị chuyển hóa thành trạng thái khử oxy, điều này càng làm tăng quá trình tạo liềm, và vòng lặp này nhanh chóng dẫn đến hiện tượng khủng hoảng tạo liềm. Điều này giải thích lý do tại sao những người mang đặc trưng di truyền tế bào lưỡi liềm cũng có thể bị tổn thương bởi hiện tượng tạo liềm: dù chỉ có khoảng 1% tế bào hồng cầu có hình liềm trong cơ thể họ, nhưng có đến 50% phân tử hemoglobin của họ có khả năng bị tạo liềm. Điều này có thể xảy ra trong điều kiện nồng độ oxy thấp trong những chiếc máy bay mất cân bằng áp suất hoặc tại những nơi có độ cao lớn; cả hai điều kiện này đều có thể khiến lượng hemoglobin bị khử oxy tăng cao trong cơ thể.

Hơn 150 biến thể trong cấu trúc hóa học của hemoglobin trong máu người đã được biết đến, và mặc dù một vài biến thể có khả năng gây ra các vấn đề về sức khỏe hoặc gây tử vong, đa số chúng đều là dạng lành tính. Kháng thể sốt rét được cho là một món quà dành cho những người mang một số biến thể khác của hemoglobin, nguyên nhân gây ra các dạng bệnh thiếu máu khác như thiếu máu huyết tán alpha thalassemia, một bệnh địa phương tại vùng Đông Nam Á, và thiếu máu huyết tán beta thalassemia, phổ biến nhất trong những dân tộc sinh sống tại Địa Trung Hải như Hy Lạp và Italy, và cũng được tìm thấy trong cơ thể những người sống tại vùng Trung Đông, Ấn Độ, Pakistan và một số khu vực châu Phi. Ước tính cứ trong một ngàn người, có khoảng năm người bị đột biến trong cấu trúc hemoglobin, và phần lớn họ không bao giờ biết về điều đó.

Sự khác biệt trong cấu trúc nhóm biên giữa glutamic acid và valine không phải là lý do duy nhất gây ra những vấn đề trong bệnh thiếu máu hồng cầu lưỡi liềm, còn phải xét đến vị trí xảy ra sự khác biệt này trên sợi β. Chúng ta không biết được rằng liệu sự thay đổi giống nhau ở cấu trúc nhóm biên nhưng tại một vị trí khác có thể gây ra những ảnh hưởng tương tự đến độ tan của hemoglobin và hình dạng của tế bào hồng cầu hay không. Chúng ta cũng không thể biết chính xác tại sao sự thay đổi cấu trúc này lại tạo ra sức đề kháng đối với bệnh sốt rét. Dường như có điều gì đó trong tế bào hồng cầu chứa hemoglobin với valine ở đơn vị thứ sáu của chuỗi β đã ngăn cản vòng đời của ký sinh trùng Plasmodium.

Ba phân tử đóng vai trò trung tâm trong cuộc chiến vẫn đang tiếp diễn chống lại bệnh sốt rét rất khác nhau về mặt hóa học, nhưng mỗi phân tử đều có tầm ảnh hưởng quan trọng lên các sự kiện xảy ra trong quá khứ. Các hợp chất alkaloid trong vỏ cây cinchona, mặc dù đã tạo ra lợi ích cho con người trong suốt chiều dài lịch sử, hầu như không mang lại bất cứ quyền lợi kinh tế gì cho người bản địa tại sườn đông dãy Andes, nơi cây quina sinh trưởng. Những kẻ ngoại lai đã hưởng hết lợi nhuận từ phân tử quinine, lợi dụng nguồn tài nguyên thiên nhiên đặc biệt của một vùng đất kém phát triển hơn cho lợi ích riêng của họ. Người châu Âu đã thực hiện được công cuộc thuộc địa hóa trên toàn thế giới nhờ vào khả năng kháng sốt rét của quinine. Giống như nhiều hợp chất thiên nhiên khác, quinine đã trở thành một hình mẫu để các nhà hóa học hướng đến, cố gắng tổng hợp được nó hoặc tăng cường hiệu quả của nó thông qua các biến đổi trên cấu trúc hóa học.

Trong suốt thế kỷ 19, mặc dù phân tử quinine đã góp phần vào sự phát triển của đế quốc Anh và sự mở rộng các thuộc địa khác của người châu Âu, nhưng thành quả thật sự là việc phân tử DDT đã xóa sổ được sốt rét khỏi châu Âu và Bắc Mỹ trong thế kỷ 20. DDT là một phân tử hữu cơ không có hợp chất tương tự trong thiên nhiên. Luôn có những rủi ro khi tạo ra những phân tử như vậy - chúng ta không có cách nào để biết chắc chắn rằng hợp chất này có tác động tốt và hợp chất kia có thể gây nguy hại. Thế nhưng, có bao nhiêu người trong chúng ta sẵn sàng từ bỏ toàn bộ các phân tử mới, những đột phá của các nhà hóa học nhằm cải thiện đáng kể cuộc sống của chúng ta: các loại thuốc kháng sinh và sát trùng, các loại nhựa và polymer, các loại vải sợi và hương liệu, các loại thuốc tê và các phụ gia, các chất màu và môi chất lạnh?

Sự biến đổi phân tử rất nhỏ tạo ra hồng cầu lưỡi liềm đã ảnh hưởng rất lớn tại ba lục địa. Khả năng đề kháng với bệnh sốt rét chính là yếu tố tối quan trọng trong sự phát triển của việc buôn bán nô lệ châu Phi trong thế kỷ 17. Phần lớn các nô lệ được đưa sang Tân Thế Giới đến từ những vùng đất châu Phi, nơi mà bệnh sốt rét và gene di truyền bệnh thiếu máu hồng cầu lưỡi liềm rất phổ biến. Những kẻ buôn nô lệ và chủ nô đã nhanh chóng khai thác ưu thế tiến hóa khi valine thay thế glutamic acid ở vị trí thứ sáu trên phân tử hemoglobin. Tất nhiên là họ không biết gì về những lý do hóa học của sức đề kháng sốt rét của những người nô lệ châu Phi. Tất cả những gì họ biết chỉ là các nô lệ châu Phi thường sống sót sau những cơn sốt ác liệt trong vùng khí hậu nhiệt đới phù hợp cho việc canh tác mía đường và cây bông, trong khi đó những thổ dân châu Mỹ, đến làm việc trong các đồn điền từ những vùng đất khác của Tân Thế Giới, sẽ nhanh chóng thiệt mạng bởi bệnh sốt rét. Chỉ một sự thay đổi phân tử rất nhỏ đã khiến cho nhiều thế hệ người châu Phi phải chịu cảnh nô lệ.

Công việc buôn bán nô lệ có lẽ sẽ không nở rộ như vậy nếu những nô lệ và con cháu của họ trở thành nạn nhân của sốt rét. Lợi nhuận từ những đồn điền mía rộng lớn ở Tân Thế Giới sẽ không thể sẵn sàng cho sự phát triển kinh tế ở châu Âu. Thậm chí có thể là đã không có bất kỳ đồn điền mía rộng lớn nào. Cây bông sẽ không thể phát triển như một loại cây trồng chính ở phía nam nước Mỹ, cuộc Cách mạng Công nghiệp ở nước Anh có thể đã bị chậm lại hoặc diễn ra theo một hướng khác hẳn, và có lẽ cũng không có cuộc nội chiến ở Mỹ. Những sự kiện trong nửa thiên niên kỷ vừa qua có thể đã xảy ra rất khác nếu không có sự thay đổi nhỏ bé trên cấu trúc hóa học của phân tử hemoglobin.

Quinine, DDT, và hemoglobin - ba cấu trúc hóa học rất khác biệt này đã được kết hợp về mặt lịch sử bởi sự liên quan của chúng với một trong những thủ phạm gây tử vong đáng sợ nhất trên thế giới. Chúng cũng là những hình mẫu tiêu biểu cho các phân tử chúng ta đã gặp từ những chương trước. Quinine là một sản phẩm thiên nhiên có trong thực vật, và cũng như nhiều hợp chất khác, đã có ảnh hưởng sâu sắc đến sự phát triển của văn minh nhân loại. Hemoglobin cũng là một sản phẩm thiên nhiên, nhưng có nguồn gốc động vật. Hemoglobin cũng thuộc nhóm các polymer, và một lần nữa, tất cả các loại polymer đã đóng vai trò quan trọng trong những thay đổi chính yếu suốt chiều dài lịch sử. Và DDT là một minh chứng rõ ràng cho những nghịch lý thường gắn với các hợp chất nhân tạo. Thế giới của chúng ta sẽ khác biệt ra sao - có thể tốt hơn hay tệ hơn rất nhiều - nếu không có những hợp chất được tổng hợp bởi tài năng của những nhà khoa học, những người luôn mong mỏi sáng tạo ra những điều mới mẻ.