CHƯƠNG 13 MORPHINE, NICOTINE, VÀ CAFFEINE

LOÀI NGƯỜI luôn có xu hướng tìm kiếm những điều làm họ cảm thấy sảng khoái và thoải mái, vì lẽ đó, không có gì đáng ngạc nhiên khi ba phân tử alkaloid riêng biệt - morphine từ thuốc phiện, nicotine trong thuốc lá, caffeine trong trà, cà phê và cocoa - đã được tìm ra và đánh giá cao. Thế nhưng cùng với những lợi ích mang lại cho nhân loại, các phân tử này cũng thể hiện những mối nguy nhất định. Có lẽ chính vì tính gây nghiện tự nhiên của chúng, ba phân tử này đã ảnh hưởng theo nhiều cách khác nhau đến nhiều xã hội. Và ba phân tử này đã tình cờ hiện diện cùng nhau tại cùng một thời điểm trong lịch sử.

Chiến tranh thuốc phiện

Cây thuốc phiện Papaver somniferum có nguồn gốc từ vùng phía đông Địa Trung Hải, mặc dù ngày nay nó được liên hệ chủ yếu đến vùng Tam Giác Vàng - vùng biên giới chung của ba nước Myanmar, Lào và Thái Lan. Sản phẩm của cây thuốc phiện có lẽ đã được thu gom và được đánh giá cao từ thời kỳ tiền sử. Nhiều bằng chứng cho thấy từ hơn năm ngàn năm trước, tính chất của thuốc phiện đã được biết đến tại vùng châu thổ sông Euphrates, được coi là nơi đầu tiên xuất hiện nền văn minh loài người. Di tích khảo cổ chứng tỏ thuốc phiện đã được dùng tối thiểu ba ngàn năm trước đã được khai quật tại đảo Cyprus. Thuốc phiện nằm trong danh mục thảo dược và các phương thuốc chữa bệnh của người Hy Lạp, Ai Cập, Babylon, Phoenicia, Minoa, và những nền văn minh cổ xưa khác. Có thể là vào khoảng năm 330 TCN, Alexander Đại đế đã mang thuốc phiện đến Ba Tư và Ấn Độ, và từ đó việc trồng cây thuốc phiện bắt đầu lan tỏa về phương đông và đến Trung Quốc vào khoảng thế kỷ 7.

Trong hàng trăm năm, thuốc phiện đóng vai trò là một loại thảo dược, có thể được uống dưới dạng dung dịch thuốc đắng hoặc dạng viên cuộn. Đến thế kỷ 18 và đặc biệt là vào thế kỷ 19, các nghệ sĩ, nhà văn, nhà thơ tại châu Âu và Mỹ đã sử dụng thuốc phiện để đạt được một trạng thái tinh thần như trong mơ, được cho là có thể tăng cường khả năng sáng tạo của họ. Với giá thành rẻ hơn rượu, thuốc phiện cũng được những người nghèo sử dụng như chất kích thích rẻ tiền. Trong thời gian này, khả năng gây nghiện của thuốc phiện, cho dù được nhận biết, cũng hiếm khi được quan tâm. Việc sử dụng nó phổ biến đến mức ngay cả trẻ sơ sinh mới mọc răng và trẻ nhỏ cũng được cho uống những chế phẩm thuốc phiện được quảng bá dưới dạng siro an thần hoặc thuốc bổ chứa khoảng 10% morphine. Laudanum, một dung dịch của thuốc phiện trong cồn dành cho phụ nữ, được tiêu thụ rộng rãi và có thể mua tại các nhà thuốc mà không cần toa. Nó là một dạng thuốc phiện được xã hội công nhận cho đến khi một lệnh cấm sử dụng được ban bố vào đầu thế kỷ 20.

Tại Trung Quốc, thuốc phiện là một loại thảo dược được đánh giá cao trong hàng trăm năm. Thế nhưng sự xuất hiện của một loại cây chứa alkaloid khác, cây thuốc lá, đã thay đổi vai trò của cây thuốc phiện trong xã hội này. Người châu Âu không biết đến việc hút thuốc cho đến khi Christopher Columbus hiểu được cách thức sử dụng và mang thuốc lá về từ Tân Thế Giới vào cuối cuộc hành trình thứ hai của ông năm 1496. Bất chấp những hình phạt nặng nề liên quan đến việc tàng trữ và nhập khẩu thuốc lá tại nhiều nước châu Á và Trung Đông, việc hút thuốc lá đã lan rộng vô cùng nhanh chóng. Tại Trung Quốc vào giữa thế kỷ 17, vị hoàng đế cuối cùng của triều Minh đã cấm hút thuốc lá. Dường như người Trung Quốc bắt đầu hút thuốc phiện để thay cho thuốc lá bị cấm theo như một vài tài liệu ghi lại. Những sử gia khác cho rằng người Bồ Đào Nha tại những trạm buôn bán nhỏ ở đảo Formosa (hiện là Đài Loan) và Hạ Môn trong vùng biển phía đông Trung Quốc đã gợi ý cho những thương gia Trung Quốc biết về việc trộn thuốc phiện với thuốc lá.

Xâm nhập trực tiếp vào máu thông qua khói hít vào phổi, ảnh hưởng của những hợp chất alkaloid như morphine và nicotine vô cùng nhanh chóng và mạnh mẽ. Khi dùng theo cách này, thuốc phiện nhanh chóng trở thành chất gây nghiện. Đến đầu thế kỷ 18, việc hút thuốc phiện đã lan rộng khắp Trung Quốc. Năm 1729, một chỉ dụ của hoàng đế đã được ban bố để cấm việc nhập khẩu và buôn bán thuốc phiện, nhưng có lẽ đã quá muộn. Một nền văn hóa thuốc phiện và một mạng lưới phân phối cũng như tiếp thị thuốc phiện lớn mạnh đã hình thành.

Và đây là lúc hợp chất alkaloid thứ ba của chúng ta, caffeine, bước vào câu chuyện. Những thương gia châu Âu không cảm thấy thỏa mãn trong công việc buôn bán với Trung Quốc. Có rất ít những mặt hàng người Trung Quốc muốn mua từ phương Tây, nhất là các mặt hàng mà người Hà Lan, Anh, Pháp và những quốc gia khác ở châu Âu muốn bán. Trong khi đó những mặt hàng Trung Quốc xuất khẩu lại có nhu cầu rất lớn tại châu Âu, đặc biệt là trà. Có lẽ chính caffeine, phân tử alkaloid gây nghiện nhẹ trong lá trà, đã tạo ra sự ham muốn vô cùng tận của người phương Tây đối với những chiếc lá phơi khô của loại cây bụi đã được trồng tại Trung Quốc từ thời thượng cổ này.

Người Trung Quốc sẵn sàng bán trà, nhưng họ muốn được trả bằng những đồng tiền bạc hoặc vàng nén. Đối với người Anh, mua trà với những đồng bạc giá trị không phải là cách thức giao dịch của họ. Nhưng họ nhanh chóng nhận ra rằng có một mặt hàng, mặc dù bị cấm, người Trung Quốc rất muốn nhưng không có được. Và như vậy, người Anh xâm nhập vào công việc kinh doanh thuốc phiện. Thuốc phiện được những chi nhánh của công ty Đông Ấn Anh trồng tại Bengal và những nơi khác trong vùng lãnh thổ Ấn Độ thuộc Anh, và được bán cho những thương gia tự do. Sau đó nó được bán cho những thương gia nhập khẩu người Hoa, thường là dưới sự bảo đảm của những quan chức Trung Quốc đã nhận hối lộ. Năm 1839, chính phủ Trung Quốc đã nỗ lực dập tắt ngành nghề kinh doanh nở rộ ngoài pháp luật này. Nhà chức trách tịch thu và tiêu hủy lượng thuốc phiện đủ cung cấp trong một năm tại một kho chứa ở Canton (bây giờ là Quảng Châu) và ở một chiếc tàu buôn Anh đang đợi bốc hàng tại cảng Canton. Vài ngày sau, một nhóm thủy thủ Anh say xỉn bị buộc tội giết chết một nông dân địa phương, cho người Anh một lý do để tuyên chiến với Trung Quốc. Người Anh giành chiến thắng trong cuộc chiến được gọi là Cuộc chiến Thuốc phiện lần thứ nhất (1839-1842) và thay đổi cán cân thương mại giữa hai quốc gia. Trung Quốc bị buộc phải trả một khoản tiền bồi thường chiến tranh vô cùng lớn, phải mở năm bến cảng cho hoạt động thương mại với Anh, và phải nhượng Hong kong cho người Anh.

Gần hai mươi năm sau, Trung Quốc lại thất bại trong Cuộc chiến Thuốc phiện lần hai với người Pháp và người Anh, và tiếp tục phải nhượng bộ. Nhiều bến cảng hơn được mở để giao thương với nước ngoài, người châu Âu được cấp quyền định cư và du lịch, những nhà truyền giáo Cơ Đốc được tự do đi lại, và cuối cùng, việc kinh doanh thuốc phiện đã được hợp thức hóa. Thuốc phiện, thuốc lá, và trà trở thành tác nhân phá vỡ sự bế quan tỏa cảng nhiều thế kỷ tại Trung Quốc. Từ đó, Trung Quốc bước vào một giai đoạn biến động và thay đổi để cuối cùng dẫn đến cuộc Cách mạng năm 1911.

Giấc mộng say sưa

Thuốc phiện chứa hai mươi bốn loại alkaloid khác nhau. Nhiều nhất là morphine, chiếm khoảng 10% chiết xuất thô của thuốc phiện, một chất kết dính tiết ra từ đài hoa anh túc. Morphine nguyên chất được phân lập từ chiết xuất này vào năm 1803 bởi nhà bào chế thuốc người Đức Friedrich Serturner. Ông đã đặt tên cho hợp chất thu được là morphine, theo tên Morpheus, vị thần của các giấc mơ trong thần thoại La Mã. Morphine là ma túy, một phân tử có tác dụng làm tê liệt các giác quan (do vậy có tác dụng giảm đau) và gây ngủ.

Nhiều nghiên cứu hóa học đã tiếp bước khám phá của Serturner, nhưng phải đến tận năm 1925, cấu trúc hóa học của morphine mới được xác định. Không thể coi sự chậm trễ kéo dài 122 năm này là một khoảng thời gian vô ích. Ngược lại, các nhà hóa học hữu cơ vẫn xem quá trình giải mã cấu trúc của morphine có giá trị và hữu ích đối với nhân loại như bản thân tác dụng giảm đau của phân tử này. Những phương pháp xác định cấu trúc cổ điển, các quy trình thí nghiệm mới, kiến thức về bản chất ba chiều của các hợp chất carbon, và những kỹ thuật tổng hợp mới đã được phát triển chỉ là một số kết quả điển hình mà các nhà khoa học đã thu được trong cuộc giải mã câu đố hóa học này. Cấu trúc của rất nhiều những hợp chất quan trọng khác cũng đã được tìm ra dựa trên kết quả từ những nghiên cứu liên quan đến thành phần của morphine.

Ngày nay, morphine và những dẫn xuất của nó vẫn là những loại thuốc giảm đau hiệu quả nhất được biết đến. Nhưng thật không may, hiệu quả giảm đau thường đi cùng với tính gây nghiện. Codeine, một hợp chất tương tự nhưng có hàm lượng nhỏ hơn nhiều (khoảng 0,3 - 2%) trong thuốc phiện, có tính gây nghiện thấp hơn nhưng tính giảm đau cũng kém hơn morphine. Sự khác biệt trong cấu trúc của hai hợp chất này rất nhỏ; codeine có một nhóm CH3O thay cho nhóm OH trong phân tử morphine, được đánh dấu bởi mũi tên trong hình vẽ dưới.

Trước khi cấu trúc của morphine được xác định, đã có nhiều sự nỗ lực nhằm biến đổi hóa học morphine với hy vọng tạo ra được một hợp chất có hiệu quả giảm đau mạnh hơn đồng thời không gây nghiện. Năm 1898, tại phòng thí nghiệm của công ty Bayer and Company, công ty sản xuất thuốc nhuộm của Đức, nơi mà năm năm trước đó, Felix Hofmann đã điều trị cho cha của mình với acetyl salicylic acid, các nhà hóa học đã thực hiện phản ứng acyl hóa morphine, tương tự như phản ứng chuyển hóa salicylic acid thành aspirin. Suy luận của họ rất hợp lý. Aspirin là thuốc giảm đau tuyệt vời, đồng thời ít độc tính hơn salicylic acid rất nhiều.

Dẫn xuất diacetyl của morphine. Các mũi tên thể hiện các vị trí nhóm CH3CO đã thay thế các nguyên tử H trong nhóm OH của morphine, tạo ra heroin.

Tuy nhiên, sản phẩm của việc thay thế các nguyên tử H trong hai nhóm OH của morphine bằng các nhóm CH3CO lại là một vấn đề hoàn toàn khác. Ban đầu, kết quả thu được có vẻ rất khả quan. Diacetylmorphine là chất ma túy mạnh hơn morphine, và chỉ cần một liều lượng vô cùng nhỏ cũng có thể mang lại hiệu quả. Thế nhưng hiệu quả của phân tử này che đậy một vấn đề nghiêm trọng, và nó trở nên rõ ràng nếu chúng ta biết tên gọi phổ biến của diacetylmorphine. Được tiếp thị với tên gọi Heroin - mang ý nghĩa vị thuốc “anh hùng” - nó là hợp chất gây nghiện mạnh nhất được biết đến. Ảnh hưởng sinh lý của morphine và heroin đều giống nhau; bên trong não, các nhóm diacetyl của heroin được chuyển hóa lại thành các nhóm OH nguyên thủy của morphine. Nhưng những phân tử heroin có thể vượt qua được màng ngăn máu-não [blood-brain barrier - BBB] dễ dàng hơn nhiều so với morphine, tạo ra sự phấn khích mạnh mẽ và nhanh chóng mà những con nghiện heroin thèm khát.

Hợp chất Heroin của Bayer, ban đầu được cho là không có những tác dụng phụ thông thường của morphine như gây buồn nôn và táo bón và do đó mặc định là không gây nghiện, đã được tung ra thị trường như thuốc chống ho và thuốc điều trị đau đầu, hen suyễn, bệnh khí thũng và cả bệnh lao. Thế nhưng khi các tác dụng phụ của loại thuốc “siêu aspirin” này trở nên rõ ràng, Bayer and Company lặng lẽ ngừng việc quảng cáo nó. Khi bằng sáng chế ban đầu của acetyl salycilic acid hết hạn vào năm 1917, và những công ty khác bắt đầu sản xuất aspirin, Bayer đã khởi kiện các công ty này xâm phạm bản quyền tên gọi thương mại của aspirin. Không có gì đáng ngạc nhiên khi Bayer không bao giờ kiện việc xâm phạm bản quyền tên gọi của diacetylmorphine.

Hầu hết các quốc gia hiện nay cấm nhập khẩu, sản xuất hoặc tàng trữ heroin. Nhưng điều này có tác dụng rất nhỏ trong việc ngăn chặn sự buôn bán bất hợp pháp phân tử này. Các phòng thí nghiệm được xây dựng để sản xuất heroin từ morphine thường gặp vấn đề trong việc thải loại acetic acid, một sản phẩm phụ của phản ứng acyl hóa. Acetic acid có mùi rất đặc trưng, mùi của giấm, là dung dịch 4% acetic acid trong nước. Chính mùi đặc trưng này là dấu hiệu cảnh báo các nhà chức trách về sự hiện hữu của những kẻ sản xuất heroin ngoài vòng pháp luật. Những chú chó cảnh sát được huấn luyện đặc biệt có thể phát hiện ra dấu vết mờ nhạt của mùi giấm ở mức độ rất nhỏ, dưới khả năng cảm giác của con người.

Đào sâu nghiên cứu vào vấn đề tại sao morphine và những phân tử alkaloid tương tự có tác dụng giảm đau, các nhà khoa học cho rằng morphine thực tế không gây nhiễu những tín hiệu thần kinh truyền đến não. Thay vào đó, nó chỉ thay đổi một cách chọn lọc cách thức não đón nhận những tín hiệu này - nghĩa là, cách não nhận thức cơn đau đang được truyền đến. Phân tử morphine dường như có khả năng chiếm chỗ và ngăn chặn các cơ quan cảm nhận nỗi đau trong não, một giả thuyết tương liên với ý tưởng cho rằng các phân tử cần có một cấu trúc hóa học với hình dạng nhất định để có thể tương tác với cơ quan cảm nhận đau.

Morphine mô phỏng tác dụng của các endorphin, những hợp chất giảm đau tự nhiên có hàm lượng rất nhỏ trong não và tăng lên trong điều kiện căng thẳng thần kinh (stress). Các endorphin là polypeptide, những hợp chất tạo thành khi các amino acid nối với nhau, đầu này với đầu kia. Quá trình này tương tự những gì xảy ra với cấu trúc protein trong lụa tơ tằm (xem chương 6). Nhưng trong khi phân tử lụa có đến hàng trăm hoặc hàng ngàn amino acid, endorphin chỉ có một vài đơn vị. Hai hợp chất endorphin đã phân lập được đều là hợp chất pentapeptide, nghĩa là chúng chứa năm amino acid. Cả hai pentapeptide này và morphine có chung một đặc điểm trong cấu trúc: chúng đều chứa một đơn vị β-phenylethylamine, cũng là phần cấu trúc hóa học có tác động lên não trong LSD, trong mescaline hay các phân tử gây ảo giác khác.

Vì phân tử pentapeptide endorphin hoàn toàn khác biệt so với phân tử morphine, nên cấu trúc β-phenylethylamine chung này được cho là đảm nhiệm vai trò gắn vào các vị trí trong não.

Cấu trúc của phân tử morphine, với các mũi tên thể hiện đơn vị β-phenylethylamine

Nhưng morphine và các hợp chất tương tự có hoạt tính sinh học khác với những chất gây ảo giác khác ở chỗ chúng có hiệu ứng ma túy: giảm đau, gây ngủ và có những thành phần gây nghiện. Điều này được cho là có liên quan đến một sự kết hợp trong cấu trúc hóa học của: (1) một cấu trúc vòng thơm hoặc vòng phenyl; (2) một nguyên tử carbon bậc bốn, tức là một nguyên tử carbon được nối trực tiếp với bốn nguyên tử carbon khác; (3) một nhóm chức CH2-CH2 được nối với (4) một nguyên tử nitơ bậc ba (một nguyên tử nitơ nối trực tiếp với ba nguyên tử carbon).

Kết hợp với các yêu cầu này - được biết đến với tên gọi quy tắc morphine - sẽ thu được cấu trúc như sau:

Các thành phần thiết yếu trong quy tắc morphine

Bạn có thể thấy rằng trong cấu trúc của morphine, cả bốn thành phần cần thiết đều hiện diện, và chúng cũng xuất hiện trong codeine và heroin.

Việc phát hiện ra tổ hợp bốn thành phần này quyết định hoạt tính gây tê của các phân tử là một ví dụ điển hình về những phát hiện tình cờ trong hóa học. Các nhà nghiên cứu đã tiêm một hợp chất nhân tạo, meperidine, vào những con chuột thí nghiệm, và nhận thấy các con chuột giữ đuôi của chúng trong một tư thế giống như khi chúng bị tiêm morphine.

Cấu trúc của phân tử meperidine không hề giống với morphine, chúng chỉ có điểm chung là (1) một vòng phenyl được nối với (2) một carbon bậc bốn, được tiếp tục nối với (3) một nhóm CH2-CH2 và một nguyên tử nitơ bậc ba; nói cách khác, chính là sự sắp xếp theo “quy tắc morphine” đã nói ở trên.

Kết quả thử nghiệm với meperidine cho thấy hợp chất này có tính chất giảm đau. Thường được biết đến dưới tên thương mại Demerol, meperidine thường được dùng thay morphine, mặc dù kém hiệu quả hơn nhưng nó không gây nôn mửa. Thế nhưng nó vẫn là chất gây nghiện. Một hợp chất tổng hợp khác và cũng là thuốc giảm đau rất hữu hiệu, methadone, cũng có khả năng đình trệ hệ thống thần kinh như heroin và morphine, nhưng không gây ra trạng thái đờ đẫn và cảm giác phấn khích vốn là thuộc tính của các loại thuốc phiện, cấu trúc của methadone không hoàn toàn đáp ứng quy tắc morphine. Có một nhóm CH3 gắn vào nguyên tử carbon thứ hai của nhóm -CH2-CH2-. Sự thay đổi rất nhỏ này trong cấu trúc được cho là nguyên nhân tạo nên sự khác biệt trong hoạt tính sinh học của methadone.

Tuy vậy, methadone vẫn là chất gây nghiện. Sự phụ thuộc vào heroin có thể chuyển thành sự phụ thuộc vào methadone, và các tranh cãi vẫn còn tiếp diễn trong việc liệu methadone có thể là một phương pháp khả thi để giải quyết những vấn đề liên quan đến việc nghiện heroin hay không.

Khói Uống

Nicotine, loại alkaloid thứ hai liên quan đến các Cuộc chiến Thuốc phiện, chưa được biết đến tại châu Âu khi Christopher Columbus đặt chân lên Tân Thế Giới. Tại đây ông thấy nhiều đàn ông và phụ nữ đã “uống” hay hít khói từ những cuộn lá cháy được cắm vào mũi của họ. Hút, hít (hít dạng bột vào mũi) và nhai lá của cây thuốc lá, một loài trong chi Nicotiana, là những điều rất phổ biến với những thổ dân tại Nam Mỹ, Mexico và vùng Caribbean. Việc sử dụng thuốc lá chủ yếu mang tính nghi lễ; khói thuốc lá hút từ các ống điếu hoặc từ những cuộn lá, hoặc hít trực tiếp khi những chiếc lá được rắc lên đống than hồng đang cháy, được mô tả là gây ra trạng thái xuất thần và ảo giác cho người dùng. Điều này có nghĩa là thuốc lá của họ có hàm lượng hoạt chất cao hơn nhiều so với loài Nicotiana tabacum đã du nhập vào châu Âu và phần còn lại của thế giới. Loài thuốc lá mà Columbus đã chú ý đến nhiều khả năng là Nicotiana rustica, cây thuốc lá của người Maya, được biết đến là một loại thuốc lá nặng hơn nhiều.

Việc sử dụng thuốc lá nhanh chóng lan rộng khắp châu Âu, kéo theo việc phát triển canh tác cây thuốc lá. Jeans Nicot, đại sứ Pháp tại Bồ Đào Nha (tên ông đã được nhắc nhớ trong tên khoa học của cây thuốc lá và tên của hợp chất alkaloid có trong nó), là một người vô cùng say mê thuốc lá, cũng như một số nhân vật nổi tiếng khác trong thế kỷ 16: Sir Walter Raleigh ở vương quốc Anh và hoàng hậu nước Pháp Catherine de Médicis. Thế nhưng hút thuốc lá không phải là việc được chấp nhận một cách rộng rãi. Giáo hoàng đã ban sắc lệnh cấm thuốc lá trong nhà thờ, và vua James đệ I của nước Anh được cho là đã viết một cuốn sách năm 1604 công khai chỉ trích “một thói quen ghê sợ đối với mắt, đáng ghét đối với mũi, độc hại đối với não và nguy hiểm đối với phổi.”

Một tác phẩm từ Brazil (khoảng 1593) - bức chạm đồng đầu tiên mô tả việc hút thuốc lá tại Nam Mỹ. Thuốc lá được hút qua một ống dài tại lễ hội Tupi của thổ dân bản địa (Hình ảnh bản quyền của John G. Lord Collection)

Năm 1634, hút thuốc lá là việc làm phạm pháp tại Nga. Hình phạt cho những người vi phạm vô cùng khắc nghiệt - cắt môi, quất bằng roi, bị hoạn, hoặc bị lưu đày. Năm mươi năm sau, lệnh cấm hút thuốc mới được dỡ bỏ bởi Sa hoàng Pie Đại đế, một người hút thuốc, đã khuyến khích việc sử dụng thuốc lá. Cũng như khi mang ớt đỏ chứa hợp chất capsaicin alkaloid đi khắp thế giới, các thủy thủ Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha cũng đưa thuốc lá và nicotine alkaloid đến mọi bến cảng họ đi qua. Đến thế kỷ 17, việc hút thuốc lá đã lan rộng khắp phương Đông, và những hình phạt hà khắc nhất, bao gồm cả tra tấn, cũng không thể làm giảm được sự phổ biến của nó. Mặc dù tại một số quốc gia, bao gồm Thổ Nhĩ Kỳ, Ấn Độ và Ba Tư, vào thời đó chính quyền đã đưa ra phương pháp xử lý cuối cùng cho chứng nghiện thuốc lá - tử hình - nhưng ngày nay việc hút thuốc cũng vẫn phổ biến tại các quốc gia này như tại bất kỳ quốc gia nào khác.

Ban đầu, nguồn cung thuốc lá trồng tại châu Âu không đáp ứng được nhu cầu sử dụng. Các thuộc địa của Tây Ban Nha và Anh quốc nhanh chóng bắt đầu phát triển cây thuốc lá để xuất khẩu. Canh tác thuốc lá là công việc đòi hỏi nhiều sức lao động, cỏ dại phải được kiểm soát tốt, cây phải được cắt để giữ chiều cao phù hợp, chồi rễ mút phải được tỉa, phải diệt sâu bọ, và lá phải được thu hoạch thủ công và sắp xếp để phơi khô. Những công việc này tại các đồn điền thuốc lá chủ yếu do các nô lệ thực hiện. Như vậy, cùng với glucose, cellulose và indigo, nicotine là một phân tử khác liên quan đến chế độ nô lệ tại Tân Thế Giới.

Có ít nhất mười loại alkaloid trong thuốc lá, và alkaloid chủ yếu là nicotine. Hàm lượng nicotine trong lá thuốc lá vào khoảng 2-8%, tùy thuộc phương thức canh tác, khí hậu, thổ nhưỡng, và quá trình xử lý lá thuốc. Với liều lượng rất nhỏ, nicotine là chất kích thích hệ thần kinh trung ương và tim, nhưng sau đó, hoặc với liều lượng cao hơn, nó hoạt động như một chất gây ức chế. Điều dường như là một nghịch lý này được giải thích là do nicotine có khả năng bắt chước vai trò của một chất dẫn truyền thần kinh.

Cấu trúc của nicotine

Phân tử nicotine hình thành một cầu nối tại điểm tiếp giáp giữa các tế bào thần kinh, ban đầu giúp tăng cường sự truyền tải các xung thần kinh. Nhưng cầu nối này không dễ dàng xóa bỏ giữa các nhịp xung, vì vậy cuối cùng điểm truyền tin trở nên tắc nghẽn. Hiệu ứng kích thích của nicotine bị triệt tiêu, và hoạt động của các cơ, đặc biệt là của tim bị làm chậm lại. Do vậy, tuần hoàn máu cũng chậm lại, oxy được phân phối trong cơ thể và lên não với lưu lượng thấp hơn, kết quả là tạo nên hiệu ứng an thần. Điều này giải thích cho việc những người nghiện nicotine thường nói rằng cần hút một điếu thuốc để bớt căng thẳng thần kinh, thế nhưng nicotine thực sự phản tác dụng trong những trường hợp cần một trí óc tỉnh táo nhanh nhẹn. Ngoài ra, những người hút thuốc lâu năm thường dễ bị nhiễm trùng hơn, ví dụ như hoại thư, phát triển mạnh trong điều kiện thiếu oxy do tuần hoàn máu kém.

Với liều lượng lớn, nicotine là chất độc chết người. Hấp thu một liều nhỏ khoảng 50 milligram có thể giết chết một người trưởng thành chỉ trong vài phút. Nhưng độc tính của nicotine không chỉ phụ thuộc vào liều lượng mà còn cả vào cách nó được hấp thu vào cơ thể. Nicotine độc gấp một ngàn lần khi thẩm thấu qua da so với khi được uống. Các acid dạ dày có lẽ đã phân hủy một phần nicotine. Trong trường hợp hút thuốc, phần lớn alkaloid trong thuốc lá bị oxy hóa bởi nhiệt độ khi đốt cháy tạo thành những hợp chất ít độc hơn. Điều này không có nghĩa là hút thuốc lá hoàn toàn vô hại, chỉ là nếu quá trình oxy hóa phần lớn nicotine và những alkaloid khác trong thuốc lá không xảy ra, việc hút thuốc sẽ dẫn đến tử vong chỉ sau vài điếu. Và do đó, lượng nicotine còn lại trong khói thuốc đặc biệt nguy hiểm, nó được hấp thụ trực tiếp vào máu qua phổi.

Nicotine là một chất thuốc trừ sâu bọ tự nhiên rất mạnh. Nhiều triệu kilogram nicotine đã được sản xuất để dùng làm thuốc trừ sâu trong những năm của thập niên 1940 và 1950 trước khi thuốc trừ sâu tổng hợp được phát triển. Tuy vậy, các hợp chất nicotinic acid và pyridoxine, dù có cấu trúc hóa học khá giống với nicotine, lại không phải là những chất độc. Chúng là những hợp chất hữu ích, cả hai đều là những vitamin B, những dưỡng chất thiết yếu cho sức khỏe và cho sự tồn tại của chúng ta. Một lần nữa, những thay đổi nhỏ trong cấu trúc hóa học đã tạo ra sự khác biệt rất lớn trong tính chất.

Nếu trong chế độ dinh dưỡng thiếu nicotinic acid (còn được biết với tên gọi niacin), con người sẽ mắc bệnh pellagra với ba triệu chứng chủ yếu sau: viêm da, tiêu chảy và mất trí. Các triệu chứng này thể hiện rất rõ khi chế độ dinh dưỡng hầu như chỉ gồm bắp, và ban đầu người ta nghĩ rằng đây là một dạng bệnh hủi có thể lây nhiễm. Cho đến khi bệnh pellagra được xác định là do thiếu niacin, rất nhiều bệnh nhân đã bị đưa vào nhà thương điên. Bệnh pellagra đã rất phổ biến ở vùng phía nam nước Mỹ vào những năm đầu thế kỷ 20, nhưng những nỗ lực của Joseph Goldberger, một vị bác sĩ làm việc tại Dịch vụ Y tế Cộng đồng Hoa Kỳ, đã thuyết phục cộng đồng y học rằng thực chất đây là một bệnh do thiếu dưỡng chất. Tên gọi nicotinic acid đã được đổi thành niacin do những nhà sản xuất bánh mì thương mại không muốn những chiếc bánh mì trắng giàu vitamin của họ phải mang một tên gọi quá giống với nicotine.

Cấu trúc kích thích của caffeine

Caffeine, hợp chấp alkaloid thứ ba có mối quan hệ với những Cuộc chiến Thuốc phiện, cũng là một loại thuốc an thần, nhưng nó được tự do xuất hiện tại mọi nơi trên thế giới và hoàn toàn không bị kiểm soát đến mức những thức uống chứa hàm lượng caffeine quá mức bình thường vẫn được sản xuất và quảng cáo một cách bình thường, cấu trúc của caffeine và của các hợp chất alkaloid rất gần với nó là theophylline và theobromine được trình bày dưới đây.

Theophylline có trong trà và theobromine trong cacao, khác với caffeine chỉ ở số lượng nhóm CH3 gắn vào các vòng của cấu trúc; caffeine có ba nhóm trong khi theophylline và theobromine chỉ có hai nhóm, được gắn vào tại các vị trí hơi khác nhau. Chính những thay đổi nhỏ trong cấu trúc phân tử đã giải thích cho sự khác biệt sinh lý của những phân tử này. Trong tự nhiên, caffeine có trong hạt cà phê, lá trà, và với hàm lượng nhỏ hơn trong quả cacao, hạt cây cola, và từ một số loài thực vật chủ yếu tại Nam Mỹ như lá cây maté, hạt guarana và vỏ cây yoco.

Caffeine là một chất kích thích thần kinh trung ương rất mạnh và là một trong những loại thuốc được nghiên cứu nhiều nhất trên thế giới. Lý thuyết mới nhất trong các lý thuyết được đề xuất vài năm trở lại đây để giải thích những ảnh hưởng của caffeine lên chức năng sinh lý của con người cho rằng, caffeine ngăn chặn ảnh hưởng của adenosine trong não và các bộ phận khác của cơ thể. Adenosine là một chất điều hòa thần kinh, một phân tử có thể làm giảm tốc độ hồi đáp tức thời của hệ thần kinh và do đó làm giảm sự giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh, kết quả là nó có thể gây ngủ. Không thể nói rằng caffeine có khả năng đánh thức chúng ta, mặc dù có vẻ như nó làm được điều này; tác dụng của caffeine thực chất là cản trở vai trò thông thường của adenosine trong việc làm chúng ta buồn ngủ. Khi caffeine chiếm giữ những cơ quan cảm nhận adenosine trong những phần khác của cơ thể, chúng ta có thể trải nghiệm một cảm giác phấn chấn do caffeine: nhịp tim nhanh lên, một vài mạch máu bị ép lại trong khi những mạch khác mở rộng, và một vài mô cơ nhất định co duỗi dễ dàng hơn.

Caffeine được dùng trong y học để làm giảm và ngăn chặn bệnh suyễn, để điều trị chứng đau nửa đầu, để tăng huyết áp, làm thuốc lợi tiểu, và dùng cho rất nhiều trường hợp khác. Caffeine thường được tìm thấy trong cả thuốc không cần đơn thuốc và thuốc theo toa. Nhiều nghiên cứu đã tập trung tìm kiếm những tác dụng phụ tiêu cực của caffeine, bao gồm mối liên hệ giữa caffeine và một vài dạng bệnh ung thư, các bệnh tim mạch, chứng loãng xương, lở loét, các bệnh về gan, hội chứng tiền kinh nguyệt, các bệnh thận, khả năng di động của tinh trùng, sự thụ thai, sự phát triển thai nhi, chứng tăng động, năng lực thi đấu của vận động viên, và rối loạn tâm thần. Cho đến nay, vẫn chưa có bằng chứng rõ ràng thể hiện sự liên quan giữa các bệnh trên với việc sử dụng một lượng vừa phải caffeine.

Nhưng caffeine có độc tính; liều lượng có thể gây chết người được ước tính vào khoảng 10 gram uống vào cơ thể một người trưởng thành có tầm vóc trung bình. Một ly cà phê chứa khoảng 80-180 milligram caffeine tùy thuộc vào cách thức chế biến, bạn sẽ phải uống khoảng 55 đến 125 ly cà phê liên tục để có thể đạt được liều gây tử vong. Rõ ràng, ngộ độc caffeine theo cách này hầu như không xảy ra, nếu không muốn nói là không thể xảy ra. Tính theo khối lượng khô, lá trà chứa lượng caffeine nhiều gấp hai lần hạt cà phê, nhưng do lượng trà sử dụng để pha một ly trà ít hơn, đồng thời một lượng caffeine nhỏ hơn được trích ly ra khỏi lá trà theo cách pha trà thông thường, nên một ly trà chỉ chứa lượng caffeine bằng một nửa lượng có trong một ly cà phê.

Trà cũng chứa một lượng nhỏ hợp chất theophylline, một phân tử có tác dụng giống với caffeine. Ngày nay, theophylline được dùng rộng rãi để điều trị hen suyễn. Nó là một chất làm giãn phế quản tốt hơn caffeine, đồng thời cũng ít tác dụng lên hệ thần kinh trung ương hơn. Quả cacao, nguồn gốc của cacao và chocolate, chứa từ 1 - 2% theobromine. Phân tử alkaloid này kích thích hệ thần kinh trung ương ở mức độ thấp hơn theophylline, nhưng do hàm lượng theobromine trong các sản phẩm cacao thường cao hơn nồng độ caffeine từ bảy đến tám lần, thế nên tác dụng của theobromine vẫn khá rõ ràng. Cũng như morphine và nicotine, caffeine (cùng theophylline và theobromine) là những hợp chất gây nghiện; các triệu chứng cai nghiện bao gồm đau đầu, mệt mỏi, buồn ngủ, và thậm chí là nôn mửa nếu lượng caffeine thường dùng quá cao. Một điểm thuận lợi là caffeine được loại sạch khỏi cơ thể khá nhanh, nhiều nhất là một tuần - mặc dù vậy, rất ít người trong chúng ta có ý định từ bỏ chất gây nghiện được ưa chuộng nhất thế giới này.

Các loại thực vật có chứa caffeine ắt hẳn đã được biết đến từ thời tiền sử. Chắc chắn chúng đã được sử dụng từ thời kỳ cổ đại, nhưng chúng ta không biết được trà, cacao hay cà phê đã được sử dụng đầu tiên. Truyền thuyết kể rằng Thần Nông, vị hoàng đế đầu tiên trong thần thoại Trung Quốc, là người khởi xướng việc đun sôi nước để uống với mục đích phòng bệnh. Một ngày nọ, ông thấy một vài chiếc lá từ bụi cây gần bếp rơi vào nồi nước sôi đang được người hầu của mình nấu. Kết quả thu được có lẽ là ly trà đầu tiên trong số hàng ngàn tỷ ly trà đã được thưởng thức trong suốt năm ngàn năm lịch sử. Mặc dù các truyền thuyết có kể về việc uống trà, các thư tịch cổ Trung Quốc không đề cập đến trà hoặc khả năng “làm cho người ta có thể suy nghĩ tốt hơn” của nó, cho đến tận thế kỷ 2 TCN. Những câu chuyện cổ dân gian khác của Trung Quốc kể rằng trà có thể đã đến Trung Quốc từ vùng phía bắc Ấn Độ hoặc từ Đông Nam Á. Cho dù thế nào đi chăng nữa, trà đã trở thành một phần cuộc sống của người Trung Quốc trong nhiều thế kỷ. Tại nhiều quốc gia châu Á khác, đặc biệt là Nhật Bản, trà cũng đã trở thành một thành phần quan trọng trong văn hóa quốc gia.

Người Bồ Đào Nha, với thương cảng tại Macao, là những người châu Âu đầu tiên tiến hành hoạt động thương mại có giới hạn với Trung Quốc và họ cũng bắt đầu uống trà. Nhưng chính các thương gia Hà Lan là người mang những kiện trà đầu tiên về châu Âu vào đầu thế kỷ 17. Ban đầu trà là mặt hàng rất đắt, và chỉ những người giàu mới có khả năng chi trả. Khi lượng trà nhập khẩu vào châu Âu ngày càng nhiều và thuế nhập khẩu ngày càng giảm, giá trà cũng dần hạ xuống. Đến đầu thế kỷ 18, trà đã bắt đầu thay thế bia, trở thành thức uống quốc gia của người Anh, đóng vai trò quan trọng trong Cuộc chiến Thuốc phiện và mở toang cánh cửa thương mại với Trung Quốc.

Trà cũng thường được xem là một trong những nguyên nhân chính dẫn đến cuộc Cách mạng Mỹ, mặc dùng vai trò của nó chỉ mang tính hình tượng. Năm 1763, người Anh đã thành công trong việc đẩy người Pháp ra khỏi Bắc Mỹ, và họ đã đàm phán các hiệp ước với người bản địa, kiểm soát việc khai phá mở mang thuộc địa, và điều khiển các hoạt động thương mại. Không bằng lòng với việc Quốc hội Anh kiểm soát những việc họ cho là vấn đề của địa phương, những người khai hoang đe dọa sẽ biến sự phản đối thành cuộc phiến loạn. Điều đặc biệt gây khó chịu cho họ là những mức thuê quá cao đánh vào thương mại nội địa cũng như ngoại thương. Mặc dù Đạo luật Tem năm 1764-1765 quy định việc thu tiền bằng cách yêu cầu tất cả các hồ sơ kinh doanh phải được đóng tem thuế đã bị bãi bỏ, và mặc dù các mặt hàng đường, giấy, sơn và thủy tinh đã được miễn thuế, trà vẫn phải chịu thuế hải quan rất nặng. Vào ngày 16 tháng 12 năm 1773, một nhóm dân chúng giận dữ đã đổ một chuyến hàng trà xuống cảng Boston. Sự phản đối này hướng tới việc “đóng thuế mà không có tiếng nói”, chứ không nhằm đến bản thân mặt hàng trà, thế nhưng sự kiện này, cũng được gọi là Tiệc Trà Boston, đã được nhiều người coi là điểm khởi đầu cho cuộc Cách mạng Mỹ.

Những phát hiện khảo cổ học cho thấy hạt cacao là nguồn caffeine đầu tiên ở Tân Thế Giới. Từ những năm 1500 TCN, hạt cacao đã được sử dụng tại Mexico; nền văn minh Maya và Toltec cũng canh tác loại cây cung cấp các hợp chất alkaloid có nguồn gốc Trung Mỹ này. Trở về từ chuyến thám hiểm lần thứ tư của mình đến Tân Thế Giới vào năm 1502, Columbus đã mang những quả cacao dâng lên vua Ferdinand của Tây Ban Nha. Nhưng phải đến năm 1528, khi Hernán Cortés uống một thức uống có vị đắng của người Aztec tại hoàng cung của vua Montezuma II, lúc này người châu Âu mới nhận ra hiệu ứng kích thích của các hợp chất alkaloid chứa trong quả cacao. Cortés nhắc đến cacao, theo mô tả của người Aztec, như là “thức uống của các vị thần”, và mô tả này đã dẫn đến tên gọi của loại alkaloid phổ biến nhất, theobromine, được tìm thấy trong hạt của quả dài bằng bàn chân của loại cây nhiệt đới Theobroma cacao. Trong tiếng Hy Lạp, theos có nghĩa là “Thần” và broma có nghĩa là “thức ăn”.

Quả cacao từ cây Theobroma cacao. (Được chụp bởi Peter Le Couteur)

Trong suốt thời gian còn lại của thế kỷ 16, việc uống chocolate, tên gọi phổ biến của loại thức uống từ cacao, vẫn là đặc quyền của những người giàu có và giới quý tộc tại Tây Ban Nha, sau đó lan rộng đến Italy, Pháp và Hà Lan và cuối cùng là toàn bộ châu Âu. Như vậy caffeine trong cacao, dù với hàm lượng nhỏ hơn, đã được người châu Âu sử dụng trước trà và cà phê.

Chocolate chứa một hợp chất thú vị khác, anandamide, là hợp chất được xác định có thể bám vào cùng một loại cơ quan cảm nhận trong não tương tự như hợp chất phenol tetrahydrocannabinol (THC), thành phần hoạt tính trong cần sa, mặc dù cấu trúc của anandamide rất khác với cấu trúc của THC. Nếu anandamide là nguyên nhân cho cảm giác thỏa mãn rất nhiều người nói đến mỗi khi uống chocolate, thì chúng ta có thể đưa ra một câu hỏi đầy khiêu khích: chúng ta muốn cấm cái gì, phân tử THC hay khả năng thay đổi trạng thái tình cảm của nó? Nếu là khả năng thay đổi trạng thái tình cảm, thì phải chăng chúng ta cũng nên xem việc sản xuất chocolate là phạm pháp?

Caffeine được đưa vào châu Âu thông qua chocolate. Phải đến hơn một thế kỷ sau, một thức uống chứa alkaloid đậm đặc hơn mới xuất hiện dưới dạng cà phê, nhưng cho đến khi đó, cà phê đã được dùng trong hàng trăm năm tại Trung Đông. Ghi chép lâu đời nhất về việc uống cà phê là của Rhazes, một bác sĩ người Ả Rập sống vào thế kỷ 10. Và chắc chắn cà phê đã được biết đến từ trước đó rất lâu, như trong câu chuyện thần thoại của đất nước Ethiopia về Kaldi, người chăn dê, đã đề cập đến. Những chú dê của Kaldi, sau khi nhai những chiếc lá và quả của một loại cây mà anh ta không hề chú ý đến, bỗng trở nên nghịch ngợm và bắt đầu nhảy nhót trên chân sau của chúng. Kaldi quyết định tự mình nếm thử loại trái cây nhỏ màu đỏ này, và anh cũng có được cảm giác vui vẻ như những chú dê của mình. Kaldi bèn mang một ít quả đến nhà của một người Hồi giáo đáng kính, nhưng vì không muốn sử dụng chúng, ông đã vứt tất cả vào lửa. Một mùi thơm tuyệt vời tỏa ra. Những hạt cháy đã được lấy ra khỏi đống than hồng và làm thành ly cà phê đầu tiên. Mặc dù đây là một câu chuyện thú vị, nhưng có rất ít bằng chứng về việc những chú dê của Kaldi đã khám phá ra caffeine từ cây Coffea arabica, nhưng có thể cà phê bắt nguồn ở đâu đó tại vùng cao nguyên của Ethiopia và lan truyền qua vùng đông bắc châu Phi và đến Ả Rập. Caffeine dưới dạng bột cà phê không phải lúc nào cũng được chấp nhận, và đôi khi nó đã bị cấm; mặc dù vậy đến cuối thế kỷ 15, các nhà hành hương Hồi giáo đã mang cà phê đến mọi nơi trong thế giới Hồi giáo.

Những điều tương tự đã xảy ra khi cà phê được đưa đến châu Âu vào thế kỷ 17. Sức quyến rũ của caffeine đã hoàn toàn chiến thắng sự dè dặt của những quan chức Giáo hội, chính phủ, cũng như các bác sĩ. Được bán trên đường phố Italy, trong những quán cà phê tại Venice và Vienna, tại Paris và Amsterdam, tại Đức và các nước thuộc bán đảo Scandinavia, cà phê được cho là đã mang lại sự tao nhã lớn cho người dân châu Âu. Ở một mức độ nhất định, có thể nói cà phê đã thay thế rượu vang tại các nước miền nam và bia tại các nước miền bắc châu Âu. Những công nhân không còn uống bia trong bữa sáng nữa. Vào năm 1700, có hơn hai ngàn quán cà phê tại London; những nơi này chỉ dành riêng cho đàn ông, và có rất nhiều người đến để tham gia những hội tôn giáo, hội kinh doanh hoặc hội nghề nghiệp. Các thủy thủ và nhà buôn hay tụ tập tại quán cà phê Edward Lloyd để xem xét danh sách vận chuyển, một hoạt động mà sau này đã dẫn đến sự bao tiêu cho những chuyến tàu thương mại và sự thành lập công ty bảo hiểm nổi tiếng Lloyd’s của London. Một số ngân hàng, báo và tạp chí và cả công ty chứng khoán được cho là đã khởi đầu tại những quán cà phê ở London.

Nông nghiệp cà phê đã đóng một vai trò to lớn trong sự phát triển của các vùng đất tại Tân Thế Giới, đặc biệt là Brazil và các quốc gia Trung Mỹ. Cây cà phê đầu tiên được trồng tại Haiti vào năm 1734. Năm mươi năm sau, một nửa lượng cà phê trên thế giới được cung cấp từ nguồn này. Đời sống chính trị và kinh tế của xã hội Haiti hiện tại được cho là liên quan đến những cuộc nổi dậy kéo dài và đẫm máu của các nô lệ, bắt đầu vào năm 1791 nhằm chống lại những điều kiện khủng khiếp dành cho chính họ trong quá trình lao động khổ nhọc để sản xuất cà phê và đường. Khi thương mại cà phê giảm sút tại vùng Tây Ấn, những đồn điền cà phê tại những quốc gia khác - Brazil, Colombia, các quốc gia Trung Mỹ, Ấn Độ, Ceylon, Java và Sumatra - đã phải đẩy mạnh sản lượng cà phê của họ để kịp đáp ứng cho thị trường thế giới đang ngày một tăng.

Đặc biệt là tại Brazil, canh tác cà phê đã trở thành hoạt động chủ lực trong nông nghiệp và thương mại. Những diện tích đất khổng lồ vốn được dùng làm đồn điền mía đã được chuyển sang trồng cà phê, với mong muốn thu được những khoản lợi nhuận lớn từ hạt của loại cây này. Việc bãi bỏ chế độ nô lệ tại Brazil đã bị trì hoãn thông qua quyền lực chính trị của những người sở hữu đồn điền cà phê, những người rất cần nguồn nhân công rẻ tiền. Phải đến năm 1850, việc nhập khẩu nô lệ vào Brazil mới bị cấm. Từ năm 1871, tất cả những trẻ em sinh ra trong gia đình nô lệ được quyền tự do, đảm bảo chế độ nô lệ sẽ bị xóa bỏ, dù rất chậm chạp. Đến năm 1888, chậm hơn rất nhiều so với các nước phương Tây, chế độ nô lệ hoàn toàn bị cấm tại Brazil.

Việc canh tác cà phê đã thúc đẩy sự phát triển kinh tế ở Brazil khi những tuyến đường sắt được xây dựng nối vùng trồng cà phê với các bến cảng chính. Khi không còn nô lệ, hàng ngàn người di cư, phần lớn là những người Italy nghèo khó, đã đến làm việc trong những đồn điền cà phê, qua đó đã thay đổi cấu trúc sắc tộc và bộ mặt văn hóa của đất nước Brazil.

Việc tiếp tục phát triển canh tác cây cà phê đã thay đổi hoàn toàn môi trường sinh thái của Brazil. Những vùng đất lớn đã được phát quang, các khu rừng tự nhiên bị đốn bỏ hoặc đốt cháy, động vật bản địa bị tiêu diệt, nhường chỗ cho những đồn điền cà phê mênh mông, bao phủ toàn bộ vùng nông thôn Brazil. Với tình trạng độc canh, cây cà phê nhanh chóng rút kiệt sự màu mỡ của đất, đòi hỏi tiếp tục khai phá những vùng đất mới một khi những đồn điền cũ có năng suất ngày càng kém đi. Các khu rừng rậm nhiệt đới phải cần hàng thế kỷ để có thể hồi phục, đồng thời khi không được bao phủ thích hợp với các loại cây cối, đất đai sẽ bị xói mòn, và hy vọng để tái tạo rừng càng trở nên xa vời. Sự phụ thuộc quá đáng vào một loại cây thường có nghĩa là cư dân bản địa bỏ quên việc trồng những loại cây truyền thống cần thiết khác, họ càng dễ bị ảnh hưởng bởi sự thất thường của thị trường thế giới. Bản thân việc độc canh cũng khiến cây cà phê dễ bị sâu bọ và bệnh tật phá hoại, ví dụ như bệnh gỉ lá cà phê, một loại bệnh có thể tàn phá cả đồn điền cà phê chỉ trong một vài ngày.

Một mô hình tương tự trong việc khai thác con người và môi trường đã xảy ra tại hầu hết các quốc gia trồng cà phê ở Trung Mỹ. Bắt đầu từ những thập kỷ cuối cùng của thế kỷ 19, những người dân Maya bản địa tại Guatemala, El Salvador, Nicaragua và Mexico đã bị đàn áp, một cách có hệ thống, trên chính vùng đất của họ khi việc độc canh cà phê lan rộng trên các khu vực đất đồi, là nơi có những điều kiện lý tưởng để canh tác cà phê. Nhân lực được cung cấp từ những người dân bị mất đất; đàn ông, phụ nữ, trẻ em phải làm việc cật lực liên tục với đồng lương rẻ mạt và, do là những lao động cưỡng bức, họ có rất ít quyền lợi. Những kẻ thượng lưu - chủ các đồn điền cà phê - kiểm soát sự thịnh vượng của quốc gia và vạch ra đường lối cho những chính sách của chính phủ nhằm mục đích kiếm lợi, tạo ra sự bất bình đẳng xã hội kéo dài hàng thập kỷ. Lịch sử của bất ổn chính trị và những cuộc cách mạng bạo liệt tại những quốc gia này phần nào bắt nguồn từ sự thèm muốn truyền đời của loài người đối với cà phê.

Từ xuất phát điểm là một loại thảo dược có giá trị của vùng đông Địa Trung Hải, cây thuốc phiện đã trở nên phổ biến khắp châu Âu và châu Á. Ngày nay, lợi nhuận từ việc buôn bán thuốc phiện bất hợp pháp vẫn tiếp tục là nguồn hỗ trợ tài chính cho những tổ chức tội phạm và khủng bố quốc tế. Sức khỏe và hạnh phúc của hàng triệu người đã bị phá hủy, trực tiếp hoặc gián tiếp, bởi những loại alkaloid có trong thuốc phiện, và cùng lúc đó, cũng có hàng triệu người khác được hưởng lợi ích từ những ứng dụng y học đúng đắn dựa trên tính chất giảm đau tuyệt diệu của những hợp chất này.

Cũng như thuốc phiện, nicotine vừa được khuyến khích vừa bị cấm đoán. Thuốc lá đã từng được xem là có những ảnh hưởng có lợi cho sức khỏe và được sử dụng làm thuốc chữa một số bệnh, nhưng vào những thời điểm khác và những nơi khác, việc sử dụng thuốc lá bị cấm như một thói quen nguy hiểm và xấu xa. Trong nửa đầu thế kỷ 20, việc sử dụng thuốc lá nhận được sự khoan dung nhiều hơn - thậm chí nó còn được khuyến khích trong nhiều xã hội. Vào thời kỳ này, hút thuốc được coi là một biểu tượng của người phụ nữ được giải phóng và người đàn ông tinh tế. Vào đầu thế kỷ 21, tình thế đã đảo chiều, và tại rất nhiều nơi, nicotine bị đối xử như những alkaloid của thuốc phiện: nó bị kiểm soát, đánh thuế, bị bài trừ và bị cấm.

Trái lại, caffeine - dù đã từng là đối tượng cấm trong các sắc lệnh hoàng gia và huấn thị tôn giáo - ngày nay có mặt khắp mọi nơi. Không hề có quy định hay luật lệ nào cấm trẻ em hay thiếu niên không được sử dụng loại alkaloid này. Thậm chí, các bậc cha mẹ ở một số nền văn hóa vẫn cho con cái họ uống những thức uống có chứa caffeine. Hiện nay, chính phủ các nước đã giới hạn việc sử dụng alkaloid thuốc phiện trong phạm vi của những mục đích y khoa có kiểm soát, nhưng họ thu được những lợi ích về thuế rất lớn từ hoạt động buôn bán caffeine và nicotine. Có vẻ như các quốc gia sẽ không từ bỏ những khoản thu dồi dào và đáng tin cậy này để đưa ra quy định cấm sử dụng hai loại alkaloid kể trên.

Chính sự thèm muốn của con người đối với ba phân tử - morphine, nicotine, và caffeine - đã khơi mào cho những sự kiện dẫn đến những Cuộc chiến Thuốc phiện trong những năm giữa thế kỷ 18. Kết quả của những cuộc tranh chấp này ngày nay được xem là sự khởi đầu của một sự chuyển đổi trong hệ thống xã hội đã từng là nền tảng cuộc sống của người dân Trung Quốc trong nhiều thế kỷ. Thế nhưng vai trò lịch sử của các hợp chất này còn lớn lao hơn nhiều. Được trồng tại những vùng đất cách xa nguồn cội của chúng, thuốc phiện, thuốc lá, trà và cà phê đã tạo nên những ảnh hưởng vô cùng sâu sắc đến cộng đồng dân cư địa phương và đến những người trực tiếp canh tác. Trong rất nhiều trường hợp, hệ thống sinh thái của những vùng trồng các loại cây này đã chịu tác động rất mạnh mẽ khi các loại cây địa phương bị tàn phá để lấy đất cho hàng ngàn hecta thuốc phiện, cho các cánh đồng thuốc lá và những triền đồi xanh mướt được bao phủ bởi cây trà hoặc cà phê. Các phân tử alkaloid trong những loại cây này đã thúc đẩy thương mại, tạo ra tài sản, gây ra những cuộc chiến, dựng lên những chính phủ, tài trợ cho những việc làm táo bạo, và trói buộc hàng triệu nô lệ - tất cả chỉ bởi vì sự khao khát không ngừng của con người đối với một tác động hóa học chóng vánh.