LIỆU PHÁP HUYẾT THANH

Khi một thế hệ mới các nhà khoa học nhìn lại thời kỳ vàng son của ngành vi trùng học, nhiệt tình của họ bị nhụt đi khi nhận ra rằng việc săn tìm vi sinh vật tự nó không chữa lành được bệnh. Việc đánh giá lại những yếu tố quyết định sự cân bằng giữa sức khỏe và bệnh tật có liên quan đến việc gạt bỏ sự tập trung chỉ chú ý về mặt vi trùng học và việc tìm cách hiểu rõ các đáp ứng sinh lý của con người đối với các tác nhân vi sinh vật. Chắc chắn rằng, không có gì là mới với nhận xét là sau khi mắc một bệnh nào đó mà còn sống được thì lần sau sẽ không bị mắc bệnh nữa. Đây là cơ sở của miễn dịch có được khi trải qua các nguy cơ chủng ngừa bệnh đậu mùa. Thuật ngữ miễn dịch (immunity) trong tiếng Latin lúc đầu chỉ có nghĩa là “miễn trừ” theo nghĩa pháp luật. Khi kỹ thuật chủng ngừa của Jenner ra đời, rõ ràng là các vaccine bảo vệ đã lợi dụng các cơ chế phòng vệ của chính cơ thể, nhưng kỷ nguyên tiêm chủng hiện đại bắt đầu trong thập niên 1880 khi Louis Pasteur chứng minh rằng có thể làm yếu đi các vi sinh vật gây bệnh và tạo ra các vaccine chuyên biệt trong phòng thí nghiệm. Từ công trình của Louis Pasteur và Robert Koch, các nhà bác học Shibasaburo Kitasato, Emil von Behring, và Paul Ehrlich đã phát triển những hình thức điều trị mới gọi là huyết thanh liệu pháp và hóa trị.

Xuất thân từ một gia đình đông anh em và chật vật, Emil Adolf von Behring (1854-1917) theo học trường Quân Y tại Berlin với điều kiện sau đó sẽ phục vụ 10 năm cho quân đội Phổ. Ngành quân y là một con đường quan trọng giúp cho nhiều thanh niên nghèo kiếm được nghề nghiệp. Sau khi làm phụ tá cho Robert Koch tại Viện các bệnh truyền nhiễm,

Behring giữ ghế giáo sư tại Halle và Marburg. Friedrich Althoff (18391908), một trong những sĩ quan lãnh đạo của Bộ Giáo dục và các vấn đề văn hóa nước Phổ, là người đã giúp đỡ cho Behring nhiều trên con đường tiến thân. Khi Behring trở thành Giám đốc Viện Vệ sinh Marburg, ông chia viện thành hai khoa, Khoa Nghiên cứu về Điều trị thực nghiệm và Khoa Giảng dạy về Vệ sinh và Vi trùng học. Cho rằng sức khỏe của mình không kham nỗi việc dạy học, Behring dồn hết sức lực vào nghiên cứu và công việc kinh doanh mạo hiểm. Năm 1914, ông ta thành lập công ty Behringwerke để sản xuất huyết thanh và vaccine. Sự nghiệp của ông là một hình mẫu cho một thời đại mới trong đó những nghiên cứu về khoa học cơ bản có thể đưa tới bằng sáng chế và lợi nhuận.

Trong thế kỷ 19, nhiều trận dịch bộc phát với độc lực rất nặng của một chứng bệnh khi thì gọi là bạch hầu, khi thì viêm họng ác tính, và khó chịu ở họng (throat distemper) đã làm cho các nhà lâm sàng và vi trùng học chú ý. Pierre Fidèle Bretonneau (1778-1862) đề nghị gọi là “viêm màng cứng như da” cho cái mà ông ta cho rằng đó là một dạng của viêm họng ác tính làm cho trẻ con chết vì ngạt thở. Năm 1883, Theo dor Klebs (18341913) và Friedrich Loeffler (1852-1915) phát hiện ra Corynebacterium diphtheriae, trực khuẩn gây bệnh này. Cuối thập kỷ 1880, các nhà nghiên cứu của Viện Pasteur Paris chứng mình là dịch lọc không có vi trùng từ canh cấy bạch hầu có chứa một độc tố, độc tố này gây nên các triệu chứng của bệnh bạch hầu khi tiêm vào các động vật thí nghiệm. Khi mổ xác, người ta phát hiện rằng bệnh bạch hầu gây nên nhiều tổn thương nặng nề cho các nội tạng, nhưng vi trùng thì vẫn khu trú ở họng. Hai cộng sự của Pasteur là Emile Roux (1853-1933) và Alexandre Yersin (1863-1943) chứng minh rằng trực khuẩn bạch hầu phóng thích vào máu các độc tố và gây tổn thương cho nhiều mô khác nhau. Người ta mắc bạch hầu khi hít phải con vi trùng này khi người bệnh hoặc người mang trùng ho hoặc hắt hơi. Sau khi nhiễm được một tuần, nạn nhân cảm thấy yếu toàn thân và ở vùng họng xuất hiện “giả mạc” rất tiêu biểu. Trong các vụ bộc phát mạnh, tỷ lệ tử vong /ca bệnh lên đến 30-50%, nhưng nhiều người có được miễn dịch sau khi trải qua những triệu chứng tương đối nhẹ. Đôi khi bác sĩ phải thực hiện mở khí quản để bệnh nhân khỏi chết vì ngạt thở, nhưng dù thủ thuật này có làm nhẹ bệnh tạm thời, thì tình trạng nhiễm độc tố cũng sẽ gây tử vong. Đến thập niên 1880, đặt nội khí quản về cơ bản đã thay thế thủ thuật mở khí quản.

Shibasaburo Kitasato (1852-1931), một thầy thuốc người Nhật làm việc tại Viện Koch, đã phân lập được trực khuẩn uốn ván, và chứng minh rằng, giống như trực khuẩn bạch hầu, trực khuẩn này tạo ra một độc tố gây ra các triệu chứng của bệnh uốn ván khi được tiêm cho các động vật thí nghiệm. Vốn là bác sĩ quân đội được đào tạo trong thời đại Lister, Behring rất chú ý đến khả năng sử dụng “các chất khử trùng bên trong” để chống lại các bệnh truyền nhiễm.

Những thực nghiệm với chất iodoform cho thấy chất này khởi dẫn một dự mẫn (preoccupation) suốt đời của cơ thể với các chất kháng độc và khiến cho người ta phải cân nhắc là các chất khử trùng trên thực tế thường gây ra nhiều hư hoại cho các mô của ký chủ hơn là chính các vi trùng xâm nhập. Một số thí nghiệm sơ bộ cho thấy rằng thực ra iodoform không giết được vi sinh vật, mà dường như nó chỉ trung hòa các độc tố của vi trùng. Khi cùng nghiên cứu về độc tố của trực khuẩn uốn ván và bạch hầu, Behring và Kitasato chứng minh rằng khi tiêm vào các động vật thí nghiệm một loạt mũi tiêm độc tố, những con vật này sản xuất ra kháng độc tố, là những chất nằm trong máu trung hòa được các độc tố của vi trùng. Người ta có thể sử dụng những kháng độc tố do các động vật thí nghiệm sản xuất ra để gây miễn dịch cho các động vật khác và thậm chí còn có thể chữa lành bệnh cho các động vật bị nhiễm bệnh. Được khích lệ vì các kết quả bước đầu, Behring tiên đoán rằng các chế phẩm độc tố-kháng độc tố của mình có thể dẫn tới việc thanh toán bệnh bạch hầu, một bệnh mỗi năm giết đi trên 50.000 trẻ em ở Đức.

Bước đầu tiên trong quá trình chuyển đổi liệu pháp huyết thanh vốn là một thứ mới lạ trong phòng thí nghiệm sang một công cụ điều trị là sử dụng ngựa và cừu để làm các nhà máy sản xuất kháng độc tố. Mặc dù Behring có kế hoạch hùn hạp kinh doanh với Hoechst, một công ty hóa chất của Đức đã từng sản xuất tuberculin của Koch, nhưng các dạng bào chế của ông quá không ổn định, không chắc chắn và yếu nên không thể đưa ra sử dụng hoặc phân phối nơi khác để kinh doanh. Sợ rằng các nhà khoa học người Pháp sẽ đi trước trong lĩnh vực huyết thanh liệu pháp, Behring nhờ Paul Ehrlich (1854-1915) giúp đỡ. Là người đã từng đưa ra một cách hệ thống các phương pháp gây miễn dịch với các độc tố ricin và abrin lấy từ cây cỏ, Ehrlich biết cách làm tăng độ mạnh kháng độc tố và đo lường chính xác hoạt tính của các kháng huyết thanh. Qua việc sản xuất các huyết thanh có hoạt tính cao được định chuẩn, Ehrlich đã đưa huyết thanh liệu pháp trở thành hiện thực. Behring và Ehrlich lập một phòng thí nghiệm tại Berlin để lấy huyết thanh từ cừu và ngựa.

Năm 1892, Berhing, Ehrlich, và Hoechst đạt được một thỏa thuận để sản xuất kháng độc tố bạch hầu. Hai năm sau huyết thanh dành cho điều trị mới được sản xuất và đưa ra tiếp thị. Theo thỏa thuận ban đầu, Behring và Ehrlich sẽ chia phần lợi nhuận từ kháng độc tố bạch hầu, nhưng Behring thuyết phục Ehrlich từ bỏ phần lợi nhuận bằng cách hứa sẽ giúp ông này thành lập một viện nghiên cứu riêng. Vì những lý do chưa rõ, Behring không thực hiện phần của mình trong thỏa thuận. Tuy nhiên, ông vẫn giữ phần lợi nhuận lớn và trở nên rất giàu có. Tình trạng miễn dịch mà huyết thanh điều trị của Behring tạo ra, chỉ là miễn dịch thụ động, cho nên thời gian tồn tại rất ngắn. Năm 1901, Behring bắt đầu thí nghiệm các canh cấy làm suy yếu trực khuẩn bạch hầu để tìm cách tạo ra miễn dịch chủ động. Năm 1913, Behring mô tả cho công chúng biết là tác nhân bảo vệ khỏi bệnh bạch hầu của ông, được gọi là “Độc tố-Kháng độc tố” bởi vì đây là một hỗn dịch chứa độc tố bạch hầu và huyết thanh điều trị antitoxin.

Mối quan hệ giữa Ehrlich và Behring trở nên xấu đi nhanh chóng khi Behring trở nên giàu có hơn và ngạo mạn hơn. Có lẽ Ehrlich cũng cảm thấy an ủi phần nào là sau khi thôi không còn hợp tác, tất cả các dự án khoa học của Behring đều thất bại. Sự thất bại hoàn toàn của Koch đối với tuberculin đã thúc đẩy Behring tìm kiếm một tác nhân điều trị hiệu quả, nhưng rốt cuộc ông cũng không thành công. Thay vào đó, ông này thử tìm cách phát triển một thứ tiêm chủng phòng ngừa. Cho rằng trực khuẩn lao được lây truyền cho trẻ em chủ yếu qua sữa, Behring thử tiêu diệt nguồn lây nhiễm này bằng cách dùng formaldehyd xử lý sữa. Thậm chí trẻ em hoặc bê con có bị buộc phải uống sữa qua xử lý formaldehyd đi nữa, thì phần lớn các trường hợp nhiễm lao đều qua đường hô hấp. Những cố gắng của Behring để đưa trực khuẩn lao bị làm yếu làm tác nhân gây miễn dịch đều thất bại.

Nhìn chung, bạch hầu chỉ là một bệnh nhỏ khi so với bệnh lao, nhưng nếu tuberculin là một nỗi thất vọng cay đắng thì liệu pháp huyết thanh lại được chào đón như một đóng góp to lớn cho y học. Giải Nobel đầu tiên về Sinh lý hoặc Y học được trao năm 1901 đã vinh danh Behring người đã tạo ra “một vũ khí mang chiến thắng chống lại bệnh tật và cái chết”. Bằng cách tạo ra khả năng dẫn dụ tính miễn dịch chủ động và thụ động bảo vệ tính mạng, dường như huyết thanh liệu pháp là câu trả lời cuối cùng cho mối đe dọa từ các bệnh truyền nhiễm. Tuy nhiên, trong vòng 10 năm, sự hồ hởi được dấy lên nhờ sự thành công của kháng độc tố bạch hầu lại bị thay thế bằng một sự thất vọng sâu sắc và mở đầu cho một thời kỳ gọi là “Thời Trung cổ của ngành Miễn dịch học”. Dù kháng độc tố đạt những thành công, nhưng một số bệnh nhân lại bị các tác dụng phụ nghiêm trọng và một số tử vong. Điều trị thành công nhất nếu tiến hành vào giai đoạn sớm của bệnh, nhưng các bác sĩ chỉ chỉ định kháng độc tố khi nào bệnh rõ ràng đe dọa mạng sống bệnh nhân. Các chương trình phòng chống bị trở ngại khi người ta phát hiện rằng nhiều cá thể là người lành mang trùng.

Đến cuối thế kỷ 20, các kỹ sư di truyền lợi dụng những tính chất “được thiết kế tự nhiên” của nhiều loại độc tố vi khuẩn với mục đích tạo ra các phân tử lai trong đó người ta gắn kết độc tố với các kháng thể chuyên biệt. Lấy ví dụ, độc tố bạch hầu, bản chất là một protein được thiết kế tự nhiên để có thể chui qua được màng tế bào, nhưng đó chỉ là một trong nhiều độc tố vi trùng có chỗ đứng trong nghiên cứu y sinh và thực hành y học. Việc sử dụng độc tố botulinum cho các mục tiêu thẩm mỹ, có lẽ, là một trong nhiều thí dụ được biết nhiều nhất. Trước đây, người ta sợ độc tố của Clostridium botu linum làm cho cơ thể tê liệt sau khi ăn phải đồ hộp bảo quản không đúng cách. Cũng giống các nhà giả kim bắt đầu tìm những tác dụng thần dược từ các độc tố, các kỹ sư di truyền quay sang các độc tố vi trùng để tìm những phân tử thích hợp cho những thay đổi phù hợp (appropriate modifications). Những độc tố miễn dịch mới như thế được coi là các “mũi tên có tẩm thuốc độc” hoặc “những quả bom thông minh”, có khả năng phóng thích nhiều hỏa lực, ít nhất về mặt lý thuyết, hơn là các “viên đạn làm phép” được tổng hợp đầu tiên trong phòng thí nghiệm của Paul Ehrlich, người sáng lập ra ngành hóa trị.

Từ khi phát hiện ra huyết thanh liệu pháp, bệnh bạch hầu trở thành bệnh được nghiên cứu nhiều nhất trong số những bệnh có thời phổ biến ở trẻ em. Tỷ lệ tử vong/ca bệnh ít khi vượt quá 10% nhưng đôi khi, có những trận dịch bất thường gây tử vong rất cao cho các nạn nhân trẻ em. Do miễn dịch chỉ hình thành khi có kháng thể chống lại chính độc tố, cho nên các nhà nghiên cứu có thể tập trung vào độc tố thay vì vào vi trùng. Năm 1928, Gaston Leon Ramon (1886-1963) phát hiện rằng khi được xử lý bằng formaldehyde, độc tố bạch hầu sẽ giảm độc tính nhưng vẫn giữ được tính sinh miễn dịch và tính chuyên biệt về mặt huyết thanh học. Độc tố được làm giảm độc được gọi là “toxoid”. Những định đề cho rằng dưới ánh mặt trời không có gì là mới có thể tìm được bằng chứng trong các báo cáo về một số “phù thủy” tại vùng Trung Phi cho các vị khách người châu Âu biết rằng họ có thể cứu được người bị rắn cắn khi cho uống một liều thuốc nước có ngâm đầu con rắn và trứng kiến. Các thầy thuốc dân gian tại nhiều nơi khác trên thế giới cũng áp dụng các phương pháp tương tự. Khi lợi dụng tính chất một số loài kiến có chứa acid formic, các thầy thuốc bán khai kia đã thực hiện một quy trình hóa học làm giảm độc cho độc tố và nọc độc. Các chiến dịch tiêm chủng hàng loạt đã thanh toán gần như xong mối đe dọa bạch hầu tại các nước công nghiệp giàu có. Bệnh bạch hầu vẫn là bệnh truyền nhiễm duy nhất có nguồn gốc vi trùng đã được xử lý thành công bằng biện pháp tiêm chủng dự phòng. Rủi thay, một thế hệ chưa quen với mối đe dọa do bệnh bạch hầu gây ra trước kia thì nay lại không thể hiểu được những mối nguy hiểm khi “miễn dịch bầy đàn” bị phá vỡ.