THUỐC KHÁNG SINH VÀ MIỄN DỊCH HỌC

Trong suốt sự nghiệp của mình, Paul Ehrlich (1854-1915) đã cố gắng tìm hiểu các cơ chế phòng vệ của cơ thể về mặt miễn dịch và đưa ra những hệ thống trị liệu dựa vào thực nghiệm để làm tăng những cơ chế này. Giống như Pasteur, những mối quan tâm lý thuyết của ông đều gắn kết chặt chẽ với các vấn đề thực tế. Mối tương tác giữa thực tế và lý thuyết đã đem lại những đóng góp quan trọng cho các ngành miễn dịch học, độc chất học, dược lý học và điều trị học. Các thành tựu của Erhlich gồm có sự phát triển salvarsan và các thứ thuốc khác, việc làm rõ sự khác biệt giữa miễn dịch chủ động và thụ động, và một mô hình quan niệm về sự sản xuất kháng thể và sự nhận diện kháng thể-kháng nguyên. Salvarsan, hóa chất đầu tiên được đem ra điều trị vi sinh vật gây bệnh giang mai, là một bằng chứng hùng hồn chứng minh ý kiến của Erhlich là có thể chống lại các bệnh truyền nhiễm qua việc nghiên cứu có hệ thống để tìm những thứ thuốc diệt được vi sinh vật mà không làm tổn hại đến ký chủ. Những thứ thuốc này được gọi là “viên đạn thần kỳ”.

Luận án tiến sĩ của Erhlich ‘Góp phần nghiên cứu Lý thuyết và thực hành việc nhuộm mô tế bào’, dường như chứa phần tinh túy nhất của sự nghiệp đời ông: quan niệm cho rằng các hóa chất chuyên biệt có thể tương tác với các mô, tế bào và các thành phần dưới mức tế bào hoặc các tác nhân vi sinh vật riêng biệt. Năm 1878, sau khi học tại các đại học Breslau, Strasbourg và Leipzig, Ehrlich tốt nghiệp và trở thành bác sĩ y khoa. Với tư cách trợ lý cho Friedrich Frerichs tại Bệnh viện Berlin, Ehrlich được phép tiếp tục nghiên cứu. Nhưng do Frerichs tự sát năm 1885, và người giám sát mới của Erhlich lại muốn các bác sĩ có trình độ dành nhiều thời gian cho bệnh nhân hơn là nghiên cứu. Buồn chán và cũng vì bệnh, Ehrlich nắm lấy cơ hội là test tuberculin của mình dương tính bèn rời khỏi bệnh viện và đi hành hương đến Ai Cập. Khi trở về Berlin, sức khỏe có hồi phục nhưng Ehrlich chán nản vì cảm thấy mình hầu như bị loại ra khỏi cộng đồng hàn lâm. Trong 15 năm ròng, ông không hề được đề cử vào chức danh giáo sư hoặc giữ một vị trí nào trong một viện khoa học. Trong giai đoạn này, ông tiến hành các nghiên cứu về hệ thống thần kinh liên quan đến việc thử tác dụng của chất xanh methylene trên chứng đau rễ thần kinh và sốt rét.

Các kỹ thuật nhuộm mô chọn lọc cho phép Ehrlich phân biệt nhiều loại bạch cầu khác nhau và bệnh ung thư bạch cầu. Một thời gian sau đó một chút, khi sử dụng các kỹ thuật vi trùng học và các loại u có thể ghép chuyển được (transplantable), Erhlich đưa ra một cách tiếp cận mới trong nghiên cứu ung thư trong đó các tế bào ung thư được xử lý như là các vi sinh vật và sử dụng cơ thể của vật chủ làm môi trường nuôi. Cuối cùng, năm 1896, Ehrlich được bổ nhiệm làm giám đốc Viện Huyết thanh học và Kiểm nghiệm huyết thanh mới được thành lập. Các phương tiện tại Viện còn eo hẹp, nhưng Ehrlich nói với bạn bè rằng ông có thể làm việc ở nhà cũng được miễn là có ống nghiệm, đèn Bunsen và giấy thấm. Ba năm sau, viện này được dời đến Frankfurt và chuyển tên thành Viện Hoàng gia nghiên cứu điều trị thực nghiệm. Nhờ một món tiền lớn do Franziska Speyer tặng, Ehrlich xây dựng viện Hóa liệu pháp Georg Speyer, kế bên Viện Hoàng gia.

Năm 1908, Ehrlich cùng nhận giải Nobel về Sinh lý-Y học cùng với Elie Metchnikoff (1845-1916) vì công trình về miễn dịch. Bài phát biểu khi nhận giải Nobel mang tên “Về các chức năng từng phần của tế bào” của ông bắt đầu bằng một câu đề tặng cho cái quan niệm gọi tế bào đơn vị của sự sống và “là cái trục mà toàn bộ nền khoa học hiện đại sẽ xoay quanh”. Tuy nhiên, ông cho rằng vấn đề của sự sống tế bào đã đạt đến giai đoạn khảo sát trong đó cần phải “phân nhỏ cái quan niệm cho rằng tế bào với tư cách là một đơn vị thành ra quan niệm tế bào chứa nhiều chức năng từng phần riêng rẻ chuyên biệt”. Những chương trình nghiên cứu phân tích bản chất hóa học của nhiều tiến trình xảy ra bên trong tế bào sẽ cung cấp một sự hiểu biết thật sự về các chức năng sống và đưa đến “việc sử dụng hợp lý các chất làm thuốc”. Ông ta giải thích, tiến bộ theo hướng này đã xảy ra như là kết quả của những cố gắng tìm ra cái chìa khóa mở những tiến trình bí mật làm nền tảng cho sự khám phá ra các kháng độc tố. “Cái chìa khóa” là một từ thực hành, bởi vì như nhà hóa học hữu cơ vĩ đại Emil Fischer (1852-1919) khi nói về enzim và các cơ chất của enzim, thì kháng thể và kháng nguyên gắn kết với nhau qua một nối hóa học mang tính chuyên biệt rất chặt chẽ như kiểu khóa và chìa.

Paul Ehrlich.

Ehrlich dùng thuật ngữ “miễn dịch liệu pháp” rất sớm từ năm 1906, vào một thời kỳ mà người ta tràn trề hy vọng sẽ dự phòng hoặc chữa được nhiều bệnh bằng huyết thanh liệu pháp. Khi những hạn chế của huyết thanh liệu pháp bộc lộ ngày càng nhiều, nhất là trong trường hợp điều trị ung thư, dần dần Ehrlich chuyển sự quan tâm của mình từ miễn dịch học sang dược lý học thực nghiệm và hóa liệu pháp. Ehrlich kết luận, tiến bộ sau này sẽ đi từ các thứ thuốc tổng hợp hơn là các kháng thể tự nhiên. Vào giữa thế kỷ 19, nhiều nhà nghiên cứu đã rà soát giá trị của tất cả các phương cách điều trị, nhưng Ehrlich thấy được vai trò của dược lý học thực nghiệm là một khoa học đầy tiềm năng và triển vọng.

Khi nghiên cứu về tính chuyên biệt kỳ diệu của các kháng thể được hình thành khi cơ thể chạm mặt với các độc tố, chất độc và những chất lạ khác xâm nhập, Ehrlich tin tưởng là có thể thiết kế ra các chất hóa học có chức năng điều trị bằng cách khai thác những sự tương tác chuyên biệt giữa các hóa chất tổng hợp và các vật liệu sinh học. Do cơ thể không sản xuất các kháng thể hữu hiệu cho mỗi lần tiếp xúc, cho nên Ehrlich cho rằng nhiệm vụ của khoa học y học là cung cấp các tác nhân hóa học, những chất này sẽ thay thế hoặc nâng cao sức đề kháng tự nhiên của cơ thể. Kháng thể là những viên đạn thần của tự nhiên, còn hóa liệu pháp là một cố gắng để bắt chước tự nhiên khi tạo ra những thứ thuốc có tác dụng độc cho vi sinh vật nhưng không gây hại cho người bệnh.

Lấy “sự khử trùng” do quinine tạo ra trong sốt rét làm mô hình, Ehrlich đưa ra kế hoạch thử một loạt các chất có khả năng làm thuốc và các chất dẫn xuất của những thuốc này. Dù rằng phạm vi của chương trình nghiên cứu quá tham vọng, Ehrlich cũng khuyến khích các cộng sự dành thời gian để suy nghĩ. Ông tin tưởng rằng chìa khóa để thành công trong nghiên cứu là “Gelt, Geduld, and Gluck” (tiền bạc, lòng kiên nhẫn và sự may mắn), và dành quá nhiều thời gian trong phòng thí nghiệm có nghĩa là sử dụng phí phạm các nguồn cung cấp (supplies) và động vật thí nghiệm. Ehrlich giám sát chặt chẽ việc làm của tất cả các cộng tác viên, đến mức các đồng nghiệp cấp cao làm việc trong phòng thí nghiệm của ông phải than phiền là không được độc lập. Thậm chí mỗi ngày ông giao cho nghiên cứu viên thâm niên nhất những ghi chú nhỏ (blöke), mà ta có thể coi như là tiền thân của loại giấy giao việc (post-it), trong đó dặn họ nên làm những việc gì.

Những mục tiêu đầu tiên của hóa liệu pháp mới của Ehrlich là các trypanosome, tác nhân gây bệnh ngủ châu Phi (sleeping sickness), hay sốt vùng Gambia. Bằng cách đưa “trực giác hóa học” của ông đi theo con đường khởi đầu bằng những nghiên cứu ban đầu về chất nhuộm, Ehrlich bắt đầu khảo sát một thứ thuốc gọi là atoxyl và những phức hợp chứa arsenic có liên quan. Atoxyl rất có tác dụng trong ống nghiệm, nhưng không phải là một tác nhân điều trị thích hợp bởi vì nó làm hủy hoại tế bào thần kinh và gây mù mắt. Người ta thường quên không phân biệt rạch ròi giữa việc diệt vi sinh vật trong ống nghiệm và diệt trên một cơ thể sống mà không gây tổn hại đến bệnh nhân. Những thử nghiệm trong ống nghiệm của Ehrlich chứng tỏ rằng công thức hóa học được thừa nhận của atoxyl là không đúng. Vì thế, có thể tạo ra vô số các chất chiết xuất, trong đó có nhiều chất được coi là an toàn và hữu hiệu hơn atoxyl.

Do xoắn khuẩn (spirochetes) được cho là tương tự như trypanosomes, cho nên nhóm của Erhlich tiến hành thử nghiệm trên những bệnh do xoắn khuẩn. Fritz Schaudinn (1871-1906) và Erich Hoffmann (18681959) đã tìm ra nguyên nhân gây bệnh giang mai năm 1905. Trong vòng một năm, các nhà khoa học thành công trong việc gây bệnh giang mai cho thỏ. Sahachiro Hata (1873-1938), một chuyên gia sử dụng hệ thống mô hình này, đã tiến hành thử nghiệm một cách hệ thống các phức hợp arsenic của Ehrlich trên vi sinh vật gây bệnh giang mai, bệnh xoắn khuẩn ở gà (chicken spirillosis), và sốt hồi quy (relapsing fever). Một số dẫn xuất atoxyl quả là rất độc, nhưng chim được gây nhiễm với bệnh xoắn khuẩn gà chỉ cần một mũi tiêm Preparation 606 là khỏi. Hóa chất này cũng chữa khỏi sốt hồi quy trên chuột và bệnh giang mai trên thỏ.

Sau khi được hai bác sĩ tình nguyện làm cô-bay, các cộng sự của Ehrlich bắt đầu một loạt tiêm bắp thuốc 606 trên một số bệnh nhân bị chứng liệt tiến triển (progressive paralysis), một thể lâm sàng luôn dẫn đến tử vong, được coi là do giang mai gây ra. Chỉ mong là làm tăng số bệnh nhân sống sót lên một tí, họ đều ngạc nhiên khi thấy bệnh đỡ nhiều chỉ sau một lần tiêm duy nhất. Chưa rõ có phải đó là do các tác dụng độc bị chặn chậm lại hay không. Ngoài ra, rất khó mà đánh giá hiệu quả của cách điều trị bởi vì trong diễn biến tự nhiên của bệnh giang mai còn có những tình huống tái phát, trở bệnh và biến chứng. Chế phẩm 606, được lấy tên là salvarsan, trải qua nhiều lần kiểm định ngặt nghèo so với những quy định thông thường của thời ấy. Sau khi được thử trên khoảng 30.000 bệnh nhân, salvarsan được đưa ra sử dụng rộng rãi trong cộng đồng y học. Khi được chúc mừng về thành quả to lớn này, Ehrlich thường trả lời là salvarsan được ăn may sau 7 năm xui xẻo. Với hàng chục ngàn trường hợp giang mai được điều trị thành công, ông cũng chưa lường trước được những rủi ro vẫn còn xuất hiện.

Các nhà giả kim thường tìm thuốc trường sinh trong thuốc độc, bởi vì trên thực tế một chất được coi là độc phải chứng tỏ có tác dụng mạnh. Như cách tiếp cận cổ xưa này cho thấy, thật là vô lý khi muốn có một thứ thuốc vừa có tác dụng lại hoàn toàn vô hại. Tuy nhiên, một số người ủng hộ Ehrlich cho rằng salvarsan không độc, còn những người công kích thì tố cáo là thuốc này gây ra hàng loạt các phản ứng không mong muốn. Richard Dreuw, một bác sĩ bệnh ngoài da, là người đầu tiên tấn công salvarsan. Mặc dù đa số các bác sĩ cho rằng Ehrlich quá thận trọng, Dreuw tố cáo Ehrlich đã đưa salvarsan ra sử dụng khi chưa kiểm nghiệm đầy đủ. Khi các tạp chí y học từ chối bài báo của mình, Dreuw bị ám ảnh với ý tưởng cho rằng “nghiệp đoàn salvarsan” đang kiểm soát cộng đồng y học nước Đức và đàn áp mọi chỉ trích về salvarsan. Được một số thành viên của Quốc hội Đức và báo chí bài Do Thái tiếp tay, Dreuw công kích cá nhân Ehrlich và yêu cầu Văn phòng Y tế Hoàng gia ra một lệnh cấm salvarsan trên quy mô cả nước.

Những người vận động chống salvaran cho rằng thuốc này gây điếc tai, mù mắt, hủy hoại dây thần kinh và làm chết người, nhưng họ lại quên rằng một triệu người đã được điều trị thành công. Hơn thế nữa, chính giang mai cũng gây điếc, mù, hủy hoại thần kinh và tử vong. So với số tử vong do giang mai và sự đau khổ của những nạn nhân của bệnh này, những tác dụng của salvarsan còn tương đối nhẹ, mặc dù điều trị dài ngày có thể dẫn tới những nguy hiểm thực sự trên một số bệnh nhân do tác dụng không mong muốn. Một vấn đề khác là những bệnh nhân đã được chữa khỏi thường quay lại những hành vi làm cho họ mắc giang mai vào lần đầu; họ đổ lỗi “tái phát” là do salvarsan, chứ không phải do chính mình.

Trường họp kỳ dị nhất trong hàng ngũ chống salvarsan là Karl Wassmann, một nhà văn thường mặc quần áo như thầy tu. Khi nghe các gái điếm than phiền rằng họ bị ép tiêm salvarsan tại bệnh viện Frankfurt, Wassmann kết luận rằng Giáo sư Herxheimer, trưởng khoa bệnh ngoài da, là một thành viên của “nghiệp đoàn salvarsan”. Từ năm 1913 trở đi, Wassmann đưa trận chiến một bên là các gái điếm một bên là giới thẩm quyền y học thành một chủ đề trên tờ báo của mình, Người suy nghĩ tự do. Theo Wassmann, chính quyền đang lấp liếm sự thực về nghiệp đoàn salvarsan và những tác dụng kinh hoàng của thuốc này. Tự cho mình là người tranh đấu cho tầng lớp dưới bị lạm dụng, Wassmann dựa vào các cuộc tranh luận để lôi léo mọi người chú ý đến cá nhân và những gì ông ta viết ra. Không chấp nhận bị công kích về hành vi nghề nghiệp của mình, Herxheimer kiện Wassmann về tội phỉ báng. Salvarsan được minh oan hoàn toàn với bằng chứng trình tòa đến nỗi khi công tố đề nghị án tù 6 tháng cho Wassmann, thì tòa tăng án lên gấp đôi. Mặc cho kết cục này, Ehrlich rất buồn nản vì vụ án và công cốc khi cố gắng trình bày các vấn đề y học và khoa học phức tạp trong một môi trường đầy thù nghịch, không chút thân thiện của phòng xử. Salvarsan, về sau có thêm thủy ngân và bismuth, tiếp tục là cách điều trị chuẩn dành cho giang mai cho đến khi được thay thế bằng penicillin mãi sau thế chiến thứ 2.

Những cố gắng nhằm đưa ra một số viên đạn thần kỳ nói chung đều không thành công cho đến tận thập niên 1930 khi Gerhard Domagk (1895-1964) nhận thấy rằng một thứ thuốc nhuộm màu đỏ có chứa sulfur gọi là protonsil bảo vệ được chuột nhắt trước những bệnh nhiễm liên cầu khuẩn. Phát hiện này dẫn tới sự tổng hợp một loạt các thuốc thuộc nhóm gọi là sulfonamides hoặc “thuốc sulfa”, rất có hiệu quả chống lại một số vi trùng. Domagk là giám đốc nghiên cứu về môn vi trùng học và bệnh học thực nghiệm của công ty hóa chất Đức là I. G. Farben. Giống như Ehrlich, Domagk chuyển sang nghiên cứu các chất nhuộm màu coi đó là cách để tìm hiểu các vi sinh vật gây bệnh. Từ những nghiên cứu sơ bộ về cách nhuộm vi trùng, người ta tiến hành khảo sát có hệ thống những thuốc nhuộm aniline với hy vọng sẽ tìm ra các hóa chất giết được vi trùng.

Trong một thí nghiệm điển hình, Domagk xác định số lượng vi trùng cần tiêm để giết chết được chuột nhắt (liều chết). Sau đó ông ta tiêm vào chuột nhắt một lượng vi trùng gấp 10 lần liều chết và tiêm vào một nửa số chuột trên một chất thử nghiệm, như protonsil chẳng hạn. Đến năm 1932, Domagk chứng minh rằng protonsil bảo vệ được chuột nhắt khi tiêm tụ cầu và liên cầu với liều chết. Ngay từ 1933, thuốc này được bí mật sử dụng trên người trong những trường hợp nhiễm tụ cầu và liên cầu nặng đe dọa tính mạng. Tuy nhiên, báo cáo của Domagk, “Góp phần vào việc điều trị các nhiễm trùng bằng hóa chất”, mãi đến năm 1935 mới được công bố. Có lẽ Domagk hoãn lại việc công bố bởi vì Farben muốn bảo vệ sáng chế, nhưng sự chậm trễ này cũng có khả năng là do một số khó khăn khi lặp lại các kết quả ban đầu. Năm 1939, Domagk được trao giải Nobel Sinh lý-Y học “vì đã khám phá ra các tác dụng kháng khuẩn của protonsil”, nhưng chính quyền Quốc xã không cho ông nhận giải này. Trong giai đoạn từ 1933 đến 1945, Đức không còn giữ vai trò đầu đàn trong việc tìm kiếm các hóa chất có tác dụng điều trị, bởi vì các chính sách Quốc xã đã làm cho nước Đức bị cộng đồng nghiên cứu quốc tế cô lập và buộc các nhà bác học gốc Do Thái tị nạn sang Anh và Mỹ. Cuối cùng năm 1947 Domagk cũng nhận giải Nobel và nhân dịp này ông đã trình bày một bài phát biểu rất ấn tượng về hóa liệu pháp.

Ngay khi các kết quả của Domagk được công bố, tại các phòng thí nghiệm Pháp, Anh và Mỹ tiến hành kiểm nghiệm protonsil. Các nhà nghiên cứu thuộc viện Pasteur chứng minh rằng Protonsil chỉ có hoạt tính khi được tách ra trong cơ thể động vật. Hoạt tính kháng khuẩn là do phần sulfonamide của phân tử. Sulfanilamide có hoạt tính mạnh hơn protonsil, nhưng không có yếu điểm là cho nước tiểu có màu đỏ. Hãng I. G. Farben tổng hợp và đăng kí bằng sáng chế Protonsil năm 1932, nhưng từ năm 1908 đã có một báo cáo về sự tổng hợp sulfanilamide. Vì vậy, Farben không thể đòi quyền bảo hộ bản quyền cho các chế phẩm của sulfanilamide. Với thời cơ dành cho các thứ thuốc sulfa, có đến 5.000 chế phẩm được tổng hợp trong thập niên theo sau báo cáo của Domagk. Trong toàn bộ những thuốc thuộc nhóm sulfanilamide vốn được tổng hợp và thử nghiệm cẩn thận, chỉ vỏn vẹn chưa đầy 20 phức hợp được cho là hữu ích trên lâm sàng. Các nhà hóa học bắt đầu nhận thấy rằng cơ hội để tổng hợp một viên đạn thần kỳ an toàn và hiệu quả cũng khó như trúng số.

Tuy thế, các nghiên cứu về thuốc sulfa được báo cáo ồ ạt. Các kiểm định labô cho thấy rằng nhiều thứ trong những thuốc này có hiệu quả đối với các loại vi trùng, ít nhất cũng trong phòng thí nghiệm. Các cuộc thử thuốc trên lâm sàng tại các bệnh viện trên khắp thế giới đã đưa ra nhiều kết quả đáng hứa hẹn trong điều trị bệnh viêm phổi, sốt tinh hồng nhiệt (scarlet fever), nhiễm trùng do lậu cầu và còn nhiều thứ khác. Rủi thay, những chủng vi trùng kháng thuốc cũng xuất hiện nhanh như các thứ thuốc mới. Thuốc sulfa được kê đơn bừa bãi cho các trường hợp nhiễm trùng không rõ nguyên nhân, tùy tiện cho những ca nghi nhiễm lậu cầu, và thậm chí còn rắc vào các vết thương nữa.

Được hoan nghênh là “thần dược” từ thập kỷ 1930, nhưng đến cuối thế chiến thứ 2, thì thuốc sulfa đã bị coi như lạc hậu. Domagk cho rằng một phần có thể là do sức đề kháng tự nhiên giảm vì stress chiến tranh và suy dinh dưỡng, sự lan truyền của những chủng kháng thuốc đầu tiên lại được nhồi thêm “sự chấn động chung trước và sau chiến tranh”, và sự hình thành những chủng kháng thuốc trong quá trình điều trị. Domagk cảnh báo, những thất vọng kiểu này rồi cũng xảy ra với penicillin nếu các thầy thuốc không đánh giá được những yếu tố đưa tới sự hình thành và phát tán các chủng kháng thuốc.

Thế hệ kế tiếp của những thứ thuốc thần kỳ điều trị bệnh truyền nhiễm lại bắt nguồn từ một góc tối của cái nhà kho thiên nhiên. Đến thập niên 1870, nhiều nhà khoa học nhắc tới ý nghĩa của “sự cạnh tranh sống còn” (antibiosis) (đấu tranh để tồn tại giữa các vi sinh vật khác nhau), nhưng theo ý kiến nhiều người, kỷ nguyên kháng sinh bắt đầu vào năm 1928 khi Alexander Fleming (1881-1955) khám phá ra penicillin. Dĩ nhiên câu chuyện thực sự lại phức tạp hơn nhiều. Thật vậy, trong bài phát biểu nhân dịp nhận giải Nobel năm 1945, Fleming cho rằng việc phát hiện ra các chất “sát trùng tự nhiên” đã xảy ra từ rất lâu bởi vì các nhà vi trùng học thế hệ của ông đã cho rằng sự đối kháng giữa các vi sinh vật là lẽ đương nhiên chứ không phải là một hiện tượng cần khảo sát.

Fleming phát hiện ra tác dụng của nấm Penicillium notatum trên vi trùng từ năm 1928. Trong vòng một năm, ông ta đã chứng minh là các chế phẩm penicillin thô giết chết một số vi trùng nhưng có vẻ như vô hại cho các động vật cấp cao. Penicillin không phải là chất kháng khuẩn đầu tiên mà Fleming khám phá. Vào năm 1922, ông tìm thấy cái mà ông gọi là “một chất men kháng khuẩn mạnh” trong các chất dịch mũi, nước mắt và nước bọt. Mặc dù enzim này, được đặt tên là “lysozyme” có vai trò trong hệ thống phòng vệ tự nhiên của cơ thể, nhưng lại không phải là một viên đạn thần kỳ trên thực tế. Như Fleming thường hay nói, ông không phải là nhà hóa học. Howard Florey và Ernst Boris Chain, những người sau này đã kiểm định và tinh chế penicillin, đã tìm ra cấu trúc hóa học và phương thức hoạt động của lysozyme.

Khi Alexander Fleming được 7 tuổi thì bố ông, một lão nông người Scotland, qua đời. Do hoàn cảnh gia đình eo hẹp, Fleming bỏ đi làm kế toán nhiều năm trước khi nhận được một món tiền thừa kế nhỏ cho phép ông ta theo học trường y St. Mary tại London. Là sinh viên chín chắn hơn các bạn, Fleming nổi trội trong các kỳ thi, bơi lội và bắn súng. Sau khi tốt nghiệp năm 1908, ông ta xin làm trợ lý cho Almroth Wright (1861-1947), nhà vi trùng học nổi tiếng nhưng lập dị. Fleming quan tâm đến những tác nhân giết được vi trùng là do kinh nghiệm khi trong thời gian tham gia Đoàn Quân Y Hoàng gia trong thế chiến thứ nhất. Khi chăm sóc các vết thương nhiễm trùng vốn rất thường xảy ra sau trận chiến, Fleming tin rằng các chất sát trùng hóa học nói chung đều gây nguy hại cho mô của người hơn là các vi trùng xâm nhập.

Sau chiến tranh, Fleming quay lại St. Mary để tiếp tục nghiên cứu về các chất kháng khuẩn. Theo những gì mà ta biết về huyền thoại penicillin, một bào tử bay qua cửa sổ vào phòng thí nghiệm của Fleming và rớt trên một dĩa Petri trong đó ông đang cấy tụ cầu (staphylococci). Trong công việc hàng ngày tại phòng thí nghiệm việc các canh cấy vi trùng bị dính vấy vi nấm là chuyện thường ngày, thường được coi như một dấu hiệu không làm đúng kỹ thuật vô trùng và có phần nhếch nhác. Thừa nhận sự liên quan này, Fleming hay nói rằng có lẽ ông ta chẳng phát hiện được thứ gì nếu mấy chiếc ghế trong phòng thí nghiệm lúc nào cũng sạch bong và ngăn nắp. May thay, đĩa thạch bị vấy nhiễm này được bỏ quên trong chồng đĩa Petri bẩn khi Fleming đi nghỉ hè. Khi quay về làm việc, Fleming nhận thấy rằng các khuẩn lạc tụ cầu kế cận bên một khuẩn lạc vi nấm không mọc được và ông ta quyết định rằng trường hợp sự cạnh tranh sống còn (antibiosis) này đáng nghiên cứu tiếp.

Các nhà khoa học tìm cách tái tạo giây phút vĩ đại này trong lịch sử y học đã đưa ra một kịch bản khác: những vi trùng tụ cầu đó được gieo lên đĩa thạch Petri nổi tiếng kia nhưng lại không mọc bởi vì một đợt rét bất ngờ. Một bào tử P. notatum tương đối hiếm vốn rơi vào đĩa thạch trước đó, bắt đầu mọc trong giai đoạn này. Cuối cùng, nhiệt độ ấm hơn đã kích hoạt các tụ cầu phát triển và chất penicillin đã được tiết ra trước đó trong môi trường chung quanh chỗ khuẩn lạc nấm đã giết các vi trùng đang sinh sôi.

Alexander Fleming vào năm 1944.

Fleming đã gặp may, nhưng cũng cần phải đưa ra một chuỗi các sự kiện lần lượt như thế để giải thích quan sát của Fleming, bởi vì penicillin không thể phân giải những khuẩn lạc tụ cầu đã mọc thành đám. Khi kiểm định tác dụng của loài nấm của mình, Fleming khám phá rằng ngay cả ở dạng thô và pha loãng, penicillin cũng làm ngưng sự phát triển của vi trùng và làm cho chúng chết đi. Tuy nhiên, chất mới này về cơ bản hoàn toàn vô hại đối với các bạch cầu trong ống nghiệm. Thành phần hoạt tính trong các chế phẩm penicillin của ông rõ ràng là không ổn định và rất khó để lấy được dạng tinh khiết. Do không phải là một nhà lâm sàng có bệnh nhân hoặc là nhà hóa học, cho nên ít khi vào cùng một thời điểm Fleming thu được penicillin và tìm được bệnh nhân phù hợp. Fleming cũng không thực hiện các thí nghiệm trên động vật để chứng minh hiệu quả của penicillin chống lại vi trùng trên các động vật bị nhiễm. Tuy nhiên, năm 1930, một trong những học trò cũ của Fleming đã thành công khi đem penicillin dạng thô dùng ngoài để điều trị nhiễm trùng mắt.

Vào năm 1928, khi Fleming bắt đầu với Penicillin, các sách giáo khoa về trị liệu và dược lý học vẫn còn khuyến cáo sử dụng các chế phẩm xa xưa của các chất thơm và muối kim loại nặng trong điều trị các vết thương nhiễm trùng, cùng với những chất khử trùng tương đối mới như acid carbolic, oxy già, iodoform và hypochlorit. Các nhà hóa học cũng đã đưa ra nhiều dạng mới đi từ các chất khử trùng đã biết, nhưng các thầy thuốc nói chung tin rằng nếu bất cứ thứ thuốc nào hiện diện trong máu với nồng độ cao đủ sức giết được vi trùng, thì đồng thời chất đó cũng làm tổn hại cho các mô và cơ quan của bệnh nhân. Sau khi penicillin trở thành một thứ “thuốc thần kỳ” mới, Fleming than phiền rằng chẳng có nhà vi trùng học hoặc bác sĩ nào chú ý đến penicillin mãi tới khi sulfanilamide được đưa vào sử dụng và làm thay đổi thái độ đối với việc điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi trùng.

Mặc dù ai cũng biết câu chuyện tình cờ khám phá ra penicillin của Fleming, nhưng lại thường quên việc penicillin vẫn chỉ là một cái mới trong phòng thí nghiệm mãi đến thế chiến thứ 2. Cả hai khía cạnh của câu chuyện penicillin được ghi nhận vào năm 1945 khi giải Nobel về Sinh lý-Y học được trao cho Alexander Fleming, Howard Walter Florey (1898-1968), và Ernst Boris Chain (1906-1979) vì “có công khám phá ra penicillin và tác dụng chữa bệnh của chất này trong nhiều bệnh truyền nhiễm”. Tuy nhiên, Almroth Wright cứ khăng khăng rằng Fleming phải là người được hưởng toàn bộ công trạng khám phá và tít lớn trên một số tờ báo nổi tiếng ghi rằng giải Nobel vào tay “Fleming và hai cộng sự”.

Năm 1938, Florey - Giám đốc của trường Bệnh lý mang tên William Dunn tại Đại học Oxford, cùng với Chain và Norman Heatley bắt đầu nghiên cứu có hệ thống các chất kháng vi trùng có trong tự nhiên, trong đó có lysozym và những chất do các vi sinh vật sản xuất. Trong vòng hai năm, họ đem thử nghiệm penicillin được tinh chế một phần trên chuột nhắt được gây nhiễm với tụ cầu có độc lực cao. Những thí nghiệm về sau chứng minh rằng penicillin có tác dụng với tụ cầu và nhiều tác nhân gây bệnh khác. Khi thấy penicillin có tác dụng như một viên đạn thần kỳ lý tưởng trên chuột nhắt, nhóm Oxford nhanh chóng chuyển sang thí nghiệm trên người. Bệnh nhân đầu tiên là một người đàn ông 43 tuổi bị nhiễm trùng vừa tụ cầu lẫn liên cầu. Mặc dù khi bắt đầu điều trị thì bệnh đã quá nặng gần như sắp chết, tác dụng của penicillin rất khả quan. Rủi thay, mặc dù sau đó người ta cố lọc lại penicillin từ nước tiểu bệnh nhân nhưng chẳng bao lâu nguồn thuốc cũng cạn và bệnh nhân chết. Một báo cáo về trường hợp thử thuốc trên lâm sàng lần đầu tiên được công bố trên tờ Lancet, nhưng những nghiên cứu sâu hơn lại trở thành một phần trong nỗ lực bí mật phục vụ chiến tranh.

Khi tất cả các nguồn lực của Anh đều dồn cho chiến tranh, rõ ràng là các công ty dược của Anh không thể đưa ra một thứ thuốc mới. Florey buộc phải tìm sự giúp đỡ của người Mỹ. Con đường của penicillin từ một sự hiếu kỳ trong phòng thí nghiệm đến sự sản xuất quy mô công nghiệp quả là đầy trắc trở, không phải chỉ thuần là các vấn đề khoa học và kỹ thuật. Việc nghiên cứu về penicillin có liên quan chặt chẽ đến các nhu cầu và mục đích quân sự. Điều không thể tránh khỏi là do những thử nghiệm ban đầu tiến hành trong vòng bí mật cho nên làm cho đám phóng viên chú ý và từ đó tạo ra lắm tin đồn. Trong hai năm ròng, Florey đi Mỹ nhiều lần, và có 16 công ty tham gia sản xuất penicillin và các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn cũng được triển khai. Khi hàng trăm bệnh nhân được điều trị bằng penicillin, các nhà nghiên cứu trở nên lạc quan hơn về tiềm năng điều trị của thuốc này. Penicillin có hiệu quả trong điều trị bệnh giang mai, lậu, và những nhiễm trùng do phế cầu, tụ cầu và liên cầu. Penicillin được ca ngợi là thuốc bá bệnh sẽ chữa cho quân đội khỏi bệnh hoa liễu và các vết thương chiến trường. Khi nguồn cung cấp bị giới hạn, các nhà chức trách quân sự phải quyết định sẽ dùng thuốc này cho những ai bị thương trên chiến trường hoặc “bị thương” trong nhà thổ.

Trong bài phát biểu khi nhận giải Nobel muộn của mình, Domagk cho rằng những khác biệt về tỷ lệ tử vong của lính Mỹ trong hai thế chiến là do vai trò của thuốc sulfonamides và penicillin. Dĩ nhiên, nhiều khía cạnh của điều kiện chiến trường, như vũ khí, quân y, phẫu thuật và vệ sinh đã thay đổi trong thời gian giữa hai trận thế chiến, nhưng sự khác biệt giữa các quốc gia tiếp cận với penicillin và các quốc gia không có, đã phản ánh ít nhất phần nào vai trò của kháng sinh. Điều ngược đời là, Florey tỏ ra thận trọng hơn Domagk trong việc đánh giá tác động của penicillin đối với tử vong chiến trận. Florey cảnh báo rằng sự so sánh trực tiếp các con số tử vong thô có thể dẫn tới sai lạc, bởi vì trong nhiều trường hợp, các liệu pháp mới và các kỹ thuật tải thương chiến trường đã kéo dài sự sống cho các thương binh đáng lẽ chết trong những cuộc chiến tranh trước. Điều này đã sinh ra những vấn đề càng ngày càng rắc rối và nan giải trong việc sửa chữa và phục hồi.

Khi chiến tranh chấm dứt, mặc dù các hãng dược của Anh và Mỹ đã bán hàng triệu đơn vị penicillin, vẫn có một thị trường chợ đen phồn thịnh bán những lọ penicillin đã sử dụng và đổ đầy trở lại những thứ hóa chất vô giá trị với giá hàng trăm đô la. Đến năm 1948, các nhà máy dược trên khắp thế giới đều sản xuất penicillin. Khi penicillin dồi dào, nhiều bác sĩ chấp nhận các phác đồ điều trị làm người ta nhớ lại cái thời gọi là nền y học mạnh tay. Penicillin được kết hợp với bismuth, arsenic, sulfonamide và những thứ thuốc khác, và được tiêm vào nhiều lần trong ngày vào những thời điểm nhất định. Nghiên cứu sâu hơn cho thấy rằng chỉ cần một liều penicillin duy nhất cũng đủ hiệu quả điều trị cho một số bệnh. Hứa hẹn mỗi liều duy nhất có thể chữa được những bệnh quan trọng lây truyền qua đường tình dục đã khiến cho các nhà đạo đức đứng lên tố cáo penicillin kích thích sự lang chạ nhiều hơn.

Trong thời kỳ chiến tranh, một số nhà khoa học nhấn mạnh rằng sẽ hiệu quả hơn nhiều khi tổng hợp phân tử hóa học của penicillin thay vì tìm cách thay đổi các kỹ thuật lên men. Vào cuối thập niên 1940, các nhà hóa học nhất trí rằng tổng hợp penicillin là điều không thực tế, nếu không nói là không thể được. Theo thuật ngữ thương mại thì điều này đúng về cơ bản, nhưng đến năm 1957 thì nhà hóa học hữu cơ John C. Sheehan cuối cùng cũng tổng hợp hoàn toàn penicillin. Khi nhìn lại những vấn đề tiếp theo sau sự tổng hợp penicillin của mình, Sheehan cho biết phải mất đến 23 năm mới giải quyết được những mối tranh chấp về bằng sáng chế.

Selman A. Waksman.

Lấy cảm hứng từ những bài học học được và lợi nhuận kiếm được từ penicillin, các nhà nghiên cứu lùng sục tất cả các mẫu bụi đất từ khắp các xó xỉnh trên thế giới để tìm những thứ nấm thần kỳ mới. Trích lời Sách Truyền đạo (Ecclesiastes) trong diễn văn đọc nhân lễ nhận giải Nobel năm 1952, Selman A. Waksman (1888-1973) nhắc nhở cử tọa: “Thượng đế đã tạo ra các thứ thuốc chữa bệnh từ đất; người nào gọi là khôn ngoan thì đừng nên xem thường những thứ này”. Trong khi đi tìm những thứ thuốc như thế, Waksman, nhà hóa sinh và người tiên phong trong ngành vi sinh học của đất, đã phát hiện ra streptomycin, neomycin và nhiều kháng sinh khác nữa, phần lớn đều quá yếu hoặc quá độc nên không dùng được cho người. Waksman đặt ra từ “kháng sinh” (antibiotic) để chỉ một nhóm phức hợp do vi sinh vật tạo ra có khả năng ức chế sự tăng trưởng hoặc thậm chí tiêu diệt được các vi sinh vật khác.

Trong kiến thức ngành vi sinh học, thì trực khuẩn lao bình thường vốn rất chịu đựng này có thể bị tiêu diệt khi ở trong đất. Vì thế, Waksman chuyển các nghiên cứu mang tính hệ thống về các vi sinh vật trong đất thành công việc truy tìm các tác nhân đối kháng với trực khuẩn lao. Trước khi Waksman, Elizabeth Bugie, và Albert Schatz phân lập được streptomycin vào năm 1944, họ đã khảo sát trên 10.000 vi sinh vật trong đất. Một năm sau, William H. Feldman và H. Corwin Hinshaw thuộc Mayo Clinic tuyên bố rằng streptomycin có tác dụng chống lại bệnh lao. Phần lớn công lao đánh giá giá trị của stretomycin thuộc về Feldman và Hinshaw. Việc đánh giá các thuốc điều trị bệnh lao rất khó khăn bởi vì không lường trước được bệnh này, vốn phát triển chậm, và chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố không chuyên biệt chẳng hạn như chế độ ăn và nghỉ ngơi. Do thất bại với những liệu pháp thần kỳ trước đó, cho nên các nhà nghiên cứu chán nản và nghi ngờ về các triển vọng dành cho các tác nhân hóa liệu pháp. Sau khi thấy được các dấu hiệu tiến triển trên những bệnh nhân bị lao màng não và lao kê có nguy cơ đe dọa tính mạng, Feldman và Hinshaw mở rộng các thử nghiệm của họ trên những thể bệnh lao nhẹ. Những dạng bào chế streptomycin ban đầu không được tinh khiết và gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng, như sốt, rét run, đau bắp cơ, và điếc. Trong một số trường hợp, chỉ có hơn một nửa số bệnh nhân điều trị bằng streptomycin được coi có kết quả sau 6 tháng. Mặc cho các vấn đề này, năm 1948 có đến 8 công ty dược sản xuất thuốc này. Cầu vượt xa cung. Waksman được trao tặng giải Nobel năm 1958 vì công lao tìm ra streptomycin, tức là hai năm sau khi dàn xếp xong về mặt pháp lý cuộc tranh chấp về tiền bản quyền phát minh do Schatz khởi kiện. Năm 1994, Schatz, người luôn nói là mình chưa nhận đủ công lao là đã phát hiện ra streptomycin, đã nhận được Huy chương của trường đại học Rutgers, đây cũng là một phần thưởng danh giá, nhưng kém xa giải Nobel.

Không giống như những năm dài im ắng từ khi Fleming phát hiện ra penicillin cho đến khi người ta khai thác tiềm năng điều trị của thứ thuốc này, streptomycin chỉ mất có vài năm để đi từ một sự hiếu kỳ trong phòng thí nghiệm để trở thành một dược phẩm quan trọng. Thật vậy, sự thành công của penicillin và streptomycin đã kích thích hết sức mạnh mẽ sự tăng trưởng ngành dược phẩm và mở rộng phạm vi nghiên cứu. Trong thập niên 1940 và 1950, thời đại vàng son của các kháng sinh, chloramphenicol, neomycin, aureomycin, erythromycin, nystatin, và nhiều kháng sinh có giá trị khác đã được khám phá. Phản ánh không khí lạc quan của thời ấy, Waksman tiên đoán rằng các nghiên cứu tương lai sẽ đưa ra những thứ thuốc mạnh hơn, ít độc hơn và tìm được các kết hợp có tác dụng mạnh hơn giữa kháng sinh và các phức hợp tổng hợp. Tuy nhiên, đến thập niên 1960, thời đại vàng son phát hiện các kháng sinh mới hầu như chấm dứt. Phần lớn các kháng sinh được đưa ra sau này chỉ là những dạng thay đổi chút ít của những thuốc đã có từ trước. Hơn thế nữa, những lời cảnh báo trước đây nay trở thành sự thật. Việc lạm dụng và sử dụng sai kháng sinh đã dẫn tới nhiều tác dụng phụ không mong muốn và đẩy nhanh sự xuất hiện những chủng vi trùng kháng thuốc.

Tại nhiều nước, kháng sinh lúc nào cũng mua được mà không cần kê đơn, và người dân tha hồ sử dụng cho đến khi nào cảm thấy đỡ. Có những tiệm bán thuốc lén lút giúp cho người dân khỏi trả tiền khám bệnh cho bác sĩ, nhưng các kháng sinh không có tác dụng đối với virus và thường chỉ có tác dụng trên một nhóm vi trùng nhất định mà thôi. Một số kháng sinh cực kỳ nguy hiểm và chỉ được kê đơn khi không còn có lựa chọn nào khác. Ngoài ra, sử dụng thuốc không đúng cách là góp phần làm phát triển các vi trùng kháng thuốc.

Việc sử dụng tràn lan kháng sinh để ngừa bệnh và thúc cho súc vật lớn nhanh cũng đặt ra các nguy cơ. Nguy cơ tạo ra các vi sinh vật kháng kháng sinh thì ai cũng biết, nhưng một mối nguy hiểm khác là những kháng sinh được bổ sung vào thực phẩm chăn nuôi lại đi vào thực phẩm của người. Các nguồn gây vấy nhiễm này rất lắt léo và khó hiểu. Lấy ví dụ, tại châu Âu từ 2002 đã dấy lên một mối hoang mang sợ hãi về thực phẩm, bởi vì có nhiều báo cáo cho biết thịt bị nhiễm chloramphenicol, một loại kháng sinh mạnh có thể gây ra một thể thiếu máu chết người.

Chloramphenicol bình thường chỉ được sử dụng để điều trị những bệnh gây nguy hiểm cho tính mạng như bệnh than và sốt thương hàn khi các loại kháng sinh khác không tác dụng. Nguồn gốc của thịt bị nhiễm chloramphenicol đi từ tôm bị nhiễm thuốc được trộn vào các chất khác để làm thức ăn cho súc vật tại Đức, Áo, Đan Mạch, Ba Lan và Romania. Một số trại chủ nuôi tôm ngang nhiên sử dụng kháng sinh, dù rằng luật cấm không được sử dụng.