SỰ PHÒNG VỆ TỰ NHIÊN: THỂ DỊCH HOẶC TẾ BÀO?

Vào thập niên 1880, người ta nhận thấy rằng độc lực của các bệnh truyền nhiễm thay đổi tùy theo nhiều yếu tố, trong đó có cách thức và thời gian bị phơi nhiễm, cách thức mà vi trùng xâm nhập vào cơ thể, và tình trạng sinh lý của ký chủ. Vào đầu thế kỷ 20, có một câu hỏi cơ bản dành cho các nhà khoa học nghiên cứu đáp ứng miễn dịch: cơ chế miễn dịch bẩm sinh và thích ứng là thể dịch hay tế bào?

Khi Behring được trao giải Nobel y học dành cho công trình của ông về huyết thanh liệu pháp, ông có một nhận định riêng khi đánh giá lịch sử cuộc tranh luận giữa bệnh lý thể dịch và tế bào. Ông cho rằng huyết thanh liệu pháp kháng độc tố là “liệu pháp thể dịch theo nghĩa đúng nhất của từ này”. Behring tiên đoán, thuyết thể dịch sẽ đặt y học trên con đường đi tới một cách điều trị nguyên nhân theo đúng nghĩa khoa học đối lập với những cách điều trị truyền thống, không chuyên biệt, chỉ nhằm vào triệu chứng. Cuộc tranh luận thường lún sâu vào chuyện bài xích cá nhân, nhưng Joseph Lister, luôn luôn giữ được phong cách, chỉ nhẹ nhàng xem thời đại nhiều tranh cãi này như là “một chương đầy lãng mạn của môn bệnh lý học”.

Khi môn huyết thanh học bị chuyển đổi thành miễn dịch học, các nhà bác học thấy rằng ngành mới này đã nhanh chóng phát triển vượt xa những ngành gốc là vi sinh học và độc chất học. Những nghiên cứu về các cơ chế tế bào của sự phòng vệ cơ thể dường như chỉ là một di tích của một thời đại sinh học ít phức tạp hơn, có liên hệ chặt chẽ với các tư tưởng lỗi thời kiểu Elie Metchnikoff (1845-1916). Các nhà miễn dịch học của giai đoạn này chủ yếu quan tâm đến các kháng thể huyết thanh và có ý bỏ qua vai trò của tế bào, nhưng Metchnikoff, người khám phá ra các thực bào (các tế bào “ăn” các vi sinh vật xâm nhập vào cơ thể) và tiến trình thực bào, lại chú ý nhiều hơn vào sự phòng vệ của cơ thể ký chủ hơn là sự phá phách của các tác nhân gây bệnh. Trong lúc đa số các nhà khoa học lập luận rằng các thực thể hóa học chuyên biệt trong máu đã bảo vệ cơ thể chống lại các vi trùng và độc tố, thì Metchnikoff theo đuổi các giả thuyết do chính mình đặt ra liên quan đến sự tiến hóa, sự viêm nhiễm, miễn dịch, tình trạng lão suy và sự thực bào. Khi nhận giải Nobel Sinh lý- Y học cùng với Paul Ehrlich năm 1908, Metchnikoff được ca ngợi như là nhà khoa học đầu tiên đã đưa ra một cách tiếp cận thực nghiệm cho câu hỏi cơ bản về miễn dịch, đó là, bằng cách nào mà cơ thể chế ngự được các vi sinh vật gây ra bệnh?

Qua kinh nghiệm bản thân, Metchnikoff biết được là thực ra thầy thuốc không giúp đỡ gì nhiều cho các nạn nhân bệnh truyền nhiễm. Người vợ đầu tiên của ông bị lao và suy yếu đến nỗi phải có người khiêng mới dự được đám cưới của chính mình. 5 năm sau bà này chết, Metchnikoff thử kết liễu đời mình bằng cách nuốt một liều lớn thuốc phiện nhưng không thành công. Khi người vợ thứ hai sắp chết vì sốt thương hàn, Metchnikoff tự tiêm vào người các xoắn khuẩn (spirochetes) được coi là tác nhân gây bệnh sốt hồi quy với ý định lấy cái chết của mình phục vụ cho khoa học. May thay, niềm phấn khởi dấy lên khi phát hiện ra hiện tượng thực bào đã cứu Metchnikoff khỏi cơn trầm uất đã đẩy ông đến chỗ muốn tìm cái chết nhờ sự tiếp tay của vi trùng. Từ năm 1888 trở đi, viện Pasteur trở thành chỗ trú ẩn cho Metchnikoff, từ nơi này ông ta theo đuổi các vấn đề nghiên cứu đầy sáng tạo và độc đáo đến mức kỳ quặc. Vốn là một nhà động vật học, chịu nhiều ảnh hưởng của Charles Darwin cũng như của Pasteur hoặc Koch, những lý thuyết về sự viêm nhiễm và miễn dịch của Metchnikoff xuất phát từ tầm nhìn mang tính tiến hóa của môn bệnh lý học so sánh.

Những nghiên cứu về sự viêm nhiễm trên ấu trùng sao biển (starfish) đã giúp Metchnikoff đi đến kết luận hiện tượng thực bào là một hiện tượng sinh học có tầm quan trọng cơ bản. Khi quan sát sự tương tác giữa thực bào và vi trùng, Metchnikoff phát hiện ra rằng sự thực bào trở nên mạnh hơn rất nhiều trên những động vật trước đây đã tiếp xúc với cùng loại vi trùng. Vì vậy, ông ta kết luận rằng có thực bào di dộng là các tác nhân đầu tiên của sự viêm nhiễm và miễn dịch. Trong bài phát biểu nhận giải Nobel, ông bày tỏ hi vọng rằng mọi người sẽ xem công trình của ông như là một ví dụ “về giá trị thực tiễn của nghiên cứu thuần túy”. Dựa theo “học thuyết thực bào” của Metchnikoff, một số nhà phẫu thuật thử xua các bạch cầu đến cứu viện bằng cách đưa nhiều chất vào khoang bụng hoặc dưới da. Một môn đồ khác theo các học thuyết của Metchnikoff đã đặt một cách hệ thống các ống giác và dây buộc bằng cao su chung quanh các áp-xe và các nhiễm trùng tương tự. Người ta nghĩ rằng tình trạng phù nề tại chỗ do những thủ thuật này tạo ra sẽ lôi kéo được đội quân gồm các thực bào bảo vệ.

Tin tưởng rằng khoa học rồi sẽ giải phóng con người khỏi bị bệnh tật đe dọa, Metchnikoff áp dụng học thuyết về thực bào của mình vào lĩnh vực lão suy. Khi nghiền ngẫm các nguyên tắc của môn bệnh lý học đối chiếu, ông ta kết luận rằng những dấu hiệu và triệu chứng của sự lão suy chủ yếu là do các thực bào. Từ tóc bạc và hói đầu cho đến tình trạng suy yếu của xương, cơ và não, Metchnikoff đều thấy những dấu tích lồ lộ của vô số các tế bào di động “lềnh bềnh trong các mô của người già”. Những ảnh hưởng độc hại, chẳng hạn như các độc tố của vi trùng và các sản phẩm của sự thối rữa trong ruột, được coi là những chất khởi động sự chuyển đổi các thực bào thân thiện biến thành kẻ thù đáng ghê sợ. Mặc dù Metchnikoff tin rằng các thực bào gây nên tình trạng lão suy, ông cũng cảnh báo rằng nếu có tiêu hủy những tế bào lạc lối này cũng không kéo dài tuổi thọ được, bởi vì cơ thể lúc ấy đã bất lực trong nỗ lực chống lại các vi sinh vật gây bệnh.

Sau khi so sánh tuổi thọ của nhiều động vật khác nhau, Metchnikoff kết luận rằng các cơ quan tiêu hóa quyết định cuộc sống dài hay ngắn. Nói cho rõ, vấn đề nằm trong ruột già nơi lũ vi sinh vật ranh ma sản xuất ra “những chất lên men và thối rữa có hại cho cơ thể sinh vật”. Để tránh phải nghe đề nghị cắt bỏ dự phòng “cái cơ quan vô dụng” này, Metchnikoff cho rằng việc khử trùng đường tiêu hóa có thể làm cho sống lâu hơn. Rủi thay, những cách thụt tháo và xổ ruột truyền thông dường như gây hại cho ruột nhiều hơn là các vi sinh vật. Do có thể sử dụng các chất acid để bảo quản thực phẩm có nguồn gốc động vật và thực vật, cho nên Metchnikoff kết luận rằng sự lên men lactic có thể ngăn được sự thối rữa xảy ra trong ruột. Nói theo từ ngữ thực tế, có thể tóm tắt lời khuyên của ông ta bằng khẩu hiệu sau đây: “cứ ăn sữa chua yogurt để sống lâu hơn”.

Mặc dù các nhà khoa học thường bỏ quên học thuyết của Metchnikoff về các thực bào phản phúc và ruột già vô tích sự, nhưng những tư tưởng của ông về các hoạt tính có lợi cũng như có hại của các thực bào và tính bất nhất của đáp ứng viêm, mang tính tiên tri đáng kể. Khi cơ thể đáp ứng lại một kích thích có hại, tại chỗ tổn thương sẽ bộc lộ cái mà nhà văn La Mã Celsus gọi là các dấu hiệu chính của sự viêm nhiễm, cụ thể là sưng, đỏ, nóng, đau. Mặc dù đáp ứng kháng viêm dễ thấy nhất ở ngoài da, nhưng cũng có thể xảy ra bên trong cơ thể, khi ứng phó với các virus xâm nhập hoặc thức ăn bị hỏng. Vì thế, mặc dù viêm là một phản ứng bảo vệ bình thường của cơ thể, trong nhiều trường hợp, phản ứng này có thể gây hại cho các mô mà đúng ra nó phải bảo vệ. Điều này xảy ra trong những bệnh như viêm khớp dạng thấp và đa xơ cứng (multiple sclerosis). Đối với người già, các tác dụng phá hủy của phản ứng viêm có thể có mặt trong những bệnh mạn tính thường gặp khác như xơ vữa động mạch, tiểu đường, bệnh Alzheimer, loãng xương, hen suyễn, xơ gan, một số bệnh đại tràng, vẩy nến, viêm màng não, bệnh xơ nang (cystic fibrosis) và ung thư. Thực vậy, một số nhà nghiên cứu cho rằng việc sử dụng thuốc chống viêm như ibuprofen hoặc naproxen có thể ngăn ngừa hoặc làm trì hoãn sự hình thành của những bệnh làm cho cơ thể yếu đi khi đến tuổi già như bệnh Alzheimer chẳng hạn.

Dĩ nhiên người ta cũng đã biết từ lâu việc cơ thể không huy động được một sự phòng vệ hiệu quả để chống lại một số tác nhân gây bệnh, nhưng khám phá của Charles Robert Richet (1850-1935) và Paul Jules Portier (1866-1962) cho thấy hệ thống miễn dịch có thể phản ứng lại với một số kháng nguyên bằng một phản ứng quá mẫn có thể gây chết người là việc không ngờ tới. Richet, được trao giải Nobel năm 1913, đã đưa ra thuật ngữ “phản vệ” (anaphylaxis) để mô tả đáp ứng nguy hiểm này. Theo gốc Hy Lạp thì phylaxis có nghĩa là bảo vệ, cho nên phản vệ (anaphylaxis) là “tình trạng mà một sinh vật trở nên quá mẫn cảm thay vì được bảo vệ”. Những dấu hiệu và triệu chứng điển hình của quá mẫn là ngứa dữ dội, ói, đi cầu ra máu, mệt lả, khó thở và co giật. Trong những thể nặng nhất, choáng phản vệ có thể gây tử vong trong vòng vài phút sau khi phơi nhiễm với kháng nguyên thủ phạm. Các nghiên cứu sâu hơn chứng minh rằng nếu qua huyết thanh người ta có thể truyền được miễn dịch thụ động, thì cũng có thể truyền được trạng thái phản vệ.

Phản vệ dường như là một ngoại lệ đặc biệt trong các hoạt động nói chung là đem lại lợi ích cho cơ thể của hệ miễn dịch. Vì vậy, nhiều nhà khoa học tin rằng miễn dịch học sẽ là chìa khóa để hình thành các phương thức có hiệu quả mới trong điều trị học. Có thể lấy trường hợp của Almroth Wright (1861-1947) làm ví dụ cho tinh thần đầy lạc quan tiêu biểu cho giai đoạn đầu tiên của ngành miễn dịch học. Wright được coi là người đáng nhận vai trò kế thừa của Pasteur và Koch và làm sáng tỏ những vấn đề mới trong phương pháp tạo miễn dịch thực nghiệm và ngành vi sinh y học. Wright mong đợi là công trình của mình tại Khoa tiêm chủng của Bệnh viện St. Mary sẽ mang lại một cuộc cách mạng trong y học, nhưng cuối cùng ông chỉ được coi là người hướng dẫn cho Fleming mà thôi.

Là người quan tâm đến nhiều thứ và quan điểm cứng nhắc, Wright đã xuất bản khoảng 150 quyển sách và tài liệu về khoa học, phẩm cách trí thức, và đạo đức học. Ngoài các bài báo khoa học, Wright thường sử dụng báo chí nước Anh để thể hiện các ý kiến của mình về nhiều chủ đề từ sự ngu dốt của các viên chức quân đội cho đến việc vận động cho phụ nữ có quyền bầu cử là chủ đề mà ông ta chống đối kịch liệt. Là giáo sư môn bệnh lý học tại trường Quân y trong Bệnh viện Hoàng gia Victoria, Wright phát triển các phương pháp xét nghiệm nhạy để chẩn đoán “những bệnh sốt trong quân đội” vốn giết lính nhiều hơn là súng đạn. Sử dụng một test chẩn đoán dựa trên cái mà ông ta gọi là tác dụng ngưng tập (các vi sinh vật co cụm lại thành từng đám khi tiếp xúc với huyết thanh lấy từ các bệnh nhân vừa khỏi một bệnh nào đó), Wright chế tạo một loại vaccine xem ra bảo vệ cho khỉ không mắc bệnh sốt Malta hoặc sốt làn sóng (brucellosis). Theo truyền thống vĩ đại của các nhà khoa học lấy thân mình làm chuột thí nghiệm, Wright tự tiêm vaccine cho mình. Rủi thay, Wright không được may mắn như mấy con khỉ.

Khi chưa hồi phục hẳn sau sốt Malta, Wright bắt đầu đưa ra kế hoạch nghiên cứu sốt thương hàn. Trong thập niên 1890, căn bệnh đáng sợ này đã làm chết hàng ngàn người tại Anh và Mỹ. Tỷ lệ tử vong/ca bệnh giao động từ 10-30%, nhưng quá trình hồi phục thường chậm và không đoán trước được. Lấy bản thân mình và học trò làm vật thí nghiệm, Wright phát hiện rằng các canh cấy trực khuẩn thương hàn qua xử lý nhiệt có thể dùng làm vaccine. Công trình nghiên cứu của William Boog Leishman (1865-1926) về các ca bệnh thương hàn trong quân đội Anh từ 1905 đến 1909 là tài liệu có ý nghĩa đầu tiên về giá trị của việc tiêm chủng ngừa thương hàn. Theo Leishman, tỷ lệ tử vong của những người không tiêm cao gấp 10 lần những người có tiêm chủng. Tuy nhiên, khi Thế chiến thứ nhất bắt đầu, việc tiêm chủng ngừa thương hàn trong quân đội Anh còn mang tính tự nguyện.

Tỏ vẻ coi thường “cái đầu óc quân đội” ra mặt, Wright thấy vui khi ra khỏi Cục Quân Y khi được đề nghị một chân bác sĩ bệnh lý tại bệnh viện St. Mary năm 1902. Mặc dù lương thấp, phương tiện nghèo nàn, và phải đảm nhiệm nhiều công việc buồn chán và mất thời gian, nhưng ông cũng đã lôi cuốn được nhiều học trò xốc vác và vô số các bệnh nhân tuyệt vọng. Với phí tính cho công điều trị vaccine liệu pháp, khoa Tiêm chủng của Wright trở thành một cơ sở làm ăn phát đạt và thịnh vượng về mặt tài chính. Theo Wright, việc các thực bào nuốt được vi sinh vật cần phải có vai trò của một số chất trong máu mà ông gọi là ‘‘opsonins,’’ có gốc Hy Lạp opsono, nghĩa là “tôi chuẩn bị thực phẩm cho”. Vaccine của Wright được thiết kế để là tăng cái gọi là chỉ số bổ thể (opsonic index) khi làm cho các vi sinh vật gây bệnh trở nên lôi cuốn hơn và dễ tiêu hóa hơn.

Bệnh nhân bị mụn, viêm phế quản, nhọt, viêm quầng và cả bệnh phong nữa đều đến xin Wright tiêm chủng thực nghiệm và thử máu. Chắc chắn rằng cũng có những bệnh nhân khỏi bệnh vì bệnh tự nó khỏi mà cũng chẳng cần phải điều trị gì cả. Chẳng thèm chú ý đến việc đánh giá thống kê các can thiệp y học, Wright tỏ ra hết sức tin tưởng vào phương pháp của mình và cảnh báo các bác sĩ quá bảo thủ rằng họ sẽ “bị giáng cấp xuống thành điều dưỡng trưởng” khi nghệ thuật y học bị biến đổi thành một dạng ứng dụng của môn vi sinh. Đến cuối thế chiến thứ 2, rõ ràng là các vaccine của Wright vốn đã được định chuẩn dựa theo chỉ số opsonin cũng không đạt nhiều thành công hơn là các cố gắng của Metchnikoff nhằm trung hòa các tác dụng có hại của thực bào với sữa chua yogurt. Thậm chí những người ngưỡng mô Wright cũng phải thừa nhận rằng các vaccine do Khoa Tiêm chủng của ông sử dụng hầu như “chẳng có chút tác dụng gì nếu không nói là lừa đảo”. Kịch tác gia kiêm phê bình xã hội George Bernard Shaw (1856-1950) đã bất tử hóa tính lập dị của Almroth Wright trong vở kịch Nỗi khó xử của thầy thuốc, nhưng các nhà khoa học thì gọi ông là ‘‘Almost Wright.’’ Ngài suýt nữa thì đúng.

Khi nhìn lại những gì biết được về miễn dịch học trong thập niên 1920, nhà sinh lý học xuất sắc Ernest H. Starling (1866-1927) đi đến kết luận: một điều hết sức rõ ràng về hệ thống miễn dịch đó là “bản chất của tính miễn dịch, dù bẩm sinh hay thích ứng, đều cực kỳ phức tạp”. Những nghiên cứu sâu hơn về hệ thống này lại bổ sung nhiều vấn đề phức tạp hơn nữa và gây ra những cuộc tranh luận sôi nổi không hề kém những cuộc tranh luận tiêu biểu cho sự đối lập giữa thuyết thể dịch và tế bào. Miễn dịch học là một lĩnh vực tương đối còn trẻ, nhưng sự phát triển của nó trong thế kỷ 20 rất sôi nổi đến mức cuối cùng trở thành một trong những ngành cơ bản của y học và sinh học hiện đại. Những cuộc tranh luận về AIDS, ung thư, viêm khớp dạng thấp, các rối loạn chuyển hóa và những thứ bệnh dịch hiện đại càng ngày càng được đề cập bằng những từ vựng bí hiểm của ngành sinh miễn dịch học.

Những cách giải thích hiện đại về sự kích thích tạo các kháng thể và tính đa dạng và chuyên biệt của kháng thể có thể chia thành thuyết thông tin, tức thuyết định hướng (instructionist) và di truyền, tức thuyết chọn lọc (selectionist). Theo thuyết thông tin về sự tổng hợp kháng thể, thì kháng nguyên quyết định cấu trúc chuyên biệt của kháng thể qua các phương cách trực tiếp hoặc gián tiếp. Cách ra lệnh trực tiếp tức là kháng nguyên xâm nhập vào một tế bào sinh kháng thể ngẫu nhiên và đóng vai trò như là một cái khuôn để sản xuất ra những kháng thể có hình dạng khớp với kháng nguyên đó. Thuyết khuôn gián tiếp cho rằng khi một kháng nguyên xâm nhập vào một tế bào sản xuất kháng thể, nó sẽ làm thay đổi sự sao chép các gene globulin miễn dịch và, vì thế, sẽ ảnh hưởng đến trình tự các amino acid được gắn kết vào các kháng thể do tế bào này và những tế bào thế hệ sau của tế bào này sản xuất ra.

Thuyết di truyền hoặc chọn lọc về sự sản xuất kháng thể giả định rằng thông tin về sự tổng hợp của tất cả các hình thể kháng thể đều nằm trong bộ gene và các thụ thể chuyên biệt bình thường đều hiện diện trên các tế bào có khả năng tạo miễn dịch. Các thuyết chọn lọc giả thiết rằng trong tự nhiên có đủ các kiểu đa dạng để cung cấp nhiều cơ hội để cho kháng nguyên và các tế bào tạo globulin miễn dịch thu hút nhau. Trong tình huống này, kháng nguyên đóng vai trò khởi động để tổng hợp kháng thể.

Một trong những thuyết hiện đại đầu tiên về sự hình thành kháng thể, thuyết chuỗi bên của Paul Ehrlich, là một cố gắng để giải thích về mặt hóa học tính chuyên biệt của sự đáp ứng kháng thể và bản chất của các độc tố, giả độc tố (toxoid) và kháng thể. Theo thuyết này, các tế bào sản xuất kháng thể được gắn những “chuỗi bên”, tức là, những nhóm có khả năng gắn kết chuyên biệt với các kháng nguyên như độc tố uốn ván và độc tố bạch hầu. Khi một kháng nguyên nào đó đi vào cơ thể, nó sẽ phản ứng với một chuỗi bên đặc biệt của nó. Đáp lại, tế bào liên quan sẽ dốc hết toàn lực sản xuất ra chuỗi bên phù hợp. Những chuỗi bên này khi được sản xuất thừa thải sẽ tách ra và lưu thông trong các dịch cơ thể để trung hòa các độc tố lưu thông. Giống như chìa khóa trong mỗi ổ khóa, kháng nguyên và kháng thể khớp với nhau một cách khá chuyên biệt, mặc dù mang tính tình cờ hơn là được sắp xếp sẵn.

Karl Landsteiner (1868-1943) cho rằng thuyết của Ehrlich không đứng vững chủ yếu là vì nó giả định có sẵn “một số lượng không giới hạn các chất sinh lý”. Tuy nhiên, chính chứng minh của Landsteiner cho rằng cơ thể có khả năng sản xuất ra các kháng thể chống lại các “hapten” (những phân tử nhỏ, hoặc các gốc hóa học tổng hợp được gắn vào protein) đã biến đổi số lượng các kháng thể từ vô hạn, theo nghĩa rất lớn, sang vô hạn theo nghĩa hầu như vô tận. Những ý nghĩa phương pháp nghiên cứu này to lớn đến nỗi Landsteiner, người đoạt giải Nobel y học năm 1930 về công trình phát hiện ra các nhóm máu ở người, đã phải cho rằng việc triển khai quan niệm hapten và cách tiếp cận về mặt hóa học của ông vào ngành miễn dịch là một đóng góp khoa học lớn lao hơn nhiều.

Quả là khó mà tưởng tượng rằng một tế bào sản xuất kháng thể lại mang đủ một kho các chuỗi bên để đối phó với các loại kháng nguyên có trong tự nhiên. Hầu như không thể nào tưởng tượng được là sự tiến hóa đã cung cấp cho các tế bào những chuỗi bên để gắn với các kháng nguyên tổng hợp do các nhà hóa học khéo léo chế tạo ra. Tuy nhiên, không có hình thức thay thế nào có ý nghĩa đối với thuyết di truyền xuất hiện tận đến năm 1930 khi Friedrich Breinl (1888-1936) và Felix Haurowitz (1896-1988) đưa ra thuyết định hướng (instructionist) đầu tiên đầy thuyết phục, mà họ gọi là “thuyết định khuôn” (template). Theo thuyết này, một kháng nguyên nhập vào một tế bào lymphô và hoạt động như một cái khuôn để cho kháng thể gắn kết chuyên biệt vào đó. Khi thuyết này ra đời, có nhiều ý kiến chống đối, nhưng do bằng chứng là các kháng thể có các trình tự amino acid khác nhau khiến cho những cách giải thích ban đầu của thuyết này không đứng vững. Phải giải quyết một loạt các các vấn đề lâm sàng đầy phức tạp và các thách thức về phương pháp luận, nhóm Gerald M. Edelman (1929-) và cộng sự mới đưa ra cách xác định toàn bộ trình tự acid amin của cả phân tử globulin miễn dịch năm 1969. Edelman và Rodney R. Porter (1917-1985) đoạt giải Nobel vào năm 1972 nhờ công trình về cấu trúc hóa sinh của các kháng thể.

Thuyết định hướng về sự sản xuất kháng thể bị thuyết “chọn lọc tự nhiên” của Niels Kaj Jerne thách thức năm 1955, thuyết này được coi là một dạng cải cách và hiện đại hóa thuyết chuỗi bên cổ điển của Ehrlich. Jerne làm việc tại viện Huyết thanh Đan Mạch trước khi lấy bằng y khoa tại Copenhagen. Ông là Giám đốc chuyên môn của Tổ chức Y tế thế giới từ 1956 đến 1962 và là giám đốc Viện Miễn dịch học tại Basel từ 19691980. Theo thuyết chọn lọc tự nhiên của Jerne, một kháng nguyên tìm ra một globulin có hình thể phụ hợp, rồi gắn kết vào đó và mang tới tế bào sản xuất kháng thể. Mặc dù Jerne đưa ra thuyết này từ thập niên 1950, nhưng mãi tới 1980 ông ta mới được trao giải Nobel về Sinh lý-Y học dành cho “những lý thuyết liên quan đến tính đặc hiệu trong sự hình thành và kiểm soát hệ thống miễn dịch và sự khám phá ra nguyên tắc sản xuất các kháng thể đơn dòng”. Trong bài phát biểu tại buổi lễ nhận giải Nobel, Jerne nói, “Tôi luôn quan tâm tới các ý tưởng tổng hợp, tìm cách đọc những dấu hiệu chỉ đường dẫn tới tương lai”. Tầm nhìn của Jerne về thuyết chọn lọc tự nhiên trong việc thành lập kháng thể và lý thuyết phức tạp về mạng lưới đáp ứng miễn dịch đã đưa ra một bộ khung hoạt động dành cho một giai đoạn mới trong việc phát triển ngành miễn dịch tế bào. Những công trình công bố đầu tiên của Jerne đã thách thức những thuyết thông tin vốn là hình mẫu chủ đạo của ngành miễn dịch học.

Thuyết chọn lọc tự nhiên cho biết là khả năng bẩm sinh của cơ thể chịu trách nhiệm sản xuất ra một số lượng dường như vô hạn các kháng thể chuyên biệt lại không phụ thuộc vào việc có tiếp xúc với các kháng nguyên lạ hay không. Người bình thường khi sinh ra đã có khả năng về mặt di truyền sản xuất ra một lượng lớn các kháng thể khác nhau, mỗi kháng thể có khả năng tương tác riêng với một kháng nguyên lạ. Khi hệ thống miễn dịch gặp phải một kháng nguyên mới, thì phân tử kháng thể có từ trước, phù hợp nhất, sẽ tương tác với kháng nguyên, từ đó kích thích các tế bào sản xuất ra kháng thể phù hợp. Trong thập niên 1970, Jerne dựng lên lý thuyết hệ thống này nhằm giải thích sự điều phối các đáp ứng miễn dịch, chủ yếu thông qua một chuỗi phản ứng kháng thể dẫn đến sự thành lập các kháng-kháng thể, kháng-kháng-kháng thể và v.v..., và khả năng của hệ thống miễn dịch nhằm cân bằng mạng lưới bằng cách kích thích hay ức chế việc sản xuất các kháng thể đặc thù. Lý thuyết này đưa ra những kiến thức cơ bản giúp ta hiểu đáp ứng của cơ thể đối với các bệnh truyền nhiễm, ung thư, dị ứng và bệnh tự miễn.

Những dạng cải biên của thuyết chọn lọc kháng thể đã giải quyết cái khó khăn chủ chốt trong quan niệm ban đầu của Jerne bằng cách thay thế các tế bào được đa dạng hóa ngẫu nhiên bằng các phân tử kháng thể được đa dạng hóa ngẫu nhiên của ông. Tức là, được chọn là các tế bào chứ không phải các kháng thể. Đặc biệt là, tế bào, hoặc thuyết chọn dòng (clonal selection), được đưa ra độc lập bởi Frank Macfarlane Burnet (1899-1985) và David Talmage (1919-), đã cách mạng hóa những ý kiến về bản chất của hệ thống miễn dịch, cơ chế của sự đáp ứng miễn dịch, và sự hình thành dung nạp miễn dịch. Thuyết chọn lọc theo dòng của Burnet bao gồm khía cạnh cơ chế phòng vệ của hệ thống miễn dịch lẫn sự ức chế chống lại phản ứng chống “cái tôi”. Trong quá trình hình thành, các “clone bị cấm” (các tế bào có thể phản ứng chống lại chính mình) được coi là bị loại bỏ hoặc tiêu diệt. Macfarlane Burnet và Peter Medawar (1915-1987) được trao giải Nobel năm 1960 dành cho công trình về sự dung nạp miễn dịch.

Năm 1967 khi Macfarlane Burnet đánh giá tình hình miễn dịch học, tức là 10 năm sau khi ông đưa ra lý thuyết chọn lọc theo dòng, ông hài lòng khi cho rằng lĩnh vực này “đã trưởng thành”. Khác với Ehrlich and Landsteiner, những người nhấn mạnh tầm quan trọng của cách tiếp cận hóa học đối với miễn dịch học, Burnet nhấn mạnh về các quan niệm sinh học: sản xuất, biến dị và chọn lọc. Đến thập niên 1980, thuyết tế bào chọn lọc (cell-selection) đã được chấp nhận rộng rãi và trở thành “học thuyết miễn dịch”. Sự biến đổi này ra đời là nhờ sự phát triển bùng nổ của ngành miễn dịch học tế bào trên thực nghiệm. Các phòng thí nghiệm miễn dịch tràn ngập các tế bào T và tế bào B, tế bào giúp đỡ, tế bào ức chế, tế bào giết và các tế bào dung hợp (fused) sản xuất ra các kháng thể đơn dòng. Trong suốt các thập kỷ 1970 và 1980, các nhà miễn dịch học được trao giải Nobel vì có công đóng góp đáng kể các kiến thức lý thuyết và thực hành làm sáng tỏ vấn đề thải ghép tạng, ung thư, các bệnh tự miễn, và đưa ra được các công cụ chẩn đoán và điều trị mới có tác dụng mạnh và chính xác cao. Một thế kỷ nghiên cứu trong ngành miễn dịch học kể từ thời Louis Pasteur đã trả lời được nhiều câu hỏi mà ngành này đưa ra, nhưng cũng rõ ràng có một thực tế là phần lớn tương lai của thực hành và lý thuyết ngành y sẽ đi từ những kết quả của ngành sinh học miễn dịch.

Khi bệnh tim mạch và ung thư thay chỗ của bệnh truyền nhiễm trong vị trí các bệnh hàng đầu có số mắc và tử vong cao tại các nước giàu, công nghiệp hóa, thì dường như miễn dịch học tìm ra được câu trả lời cho bài toán khó về sức khỏe và bệnh tật cũng giống như ngành vi sinh học đã trả lời được những vấn đề về bệnh truyền nhiễm. Từ thập niên 1950, Macfarlane Burnet tin tưởng rằng miễn dịch học đã sẵn sàng đi vào một giai đoạn hoạt động mới và sẽ vượt xa giai đoạn trước do Paul Ehrlich khởi xướng. Vi sinh học và hóa liệu pháp đã cung cấp một loạt những viên đạn thần kỳ chống lại bệnh truyền nhiễm. Bằng cách kết hợp môn sinh học phân tử với miễn dịch học, các nhà khoa học đang cố gắng đưa ra một thế hệ mới các thuốc chế tạo theo công nghệ di truyền, bao gồm cái gọi là những quả bom và những mũi tên được tẩm thuốc độc thông minh. Những thứ vũ khí mới này sẽ được thiết kế để nhắm không những chỉ vào các kẻ thù vi sinh vật cũ, mà còn vào các loại bệnh dịch hiện đại và những bệnh mạn tính, như bệnh tim mạch, ung thư, bệnh Alzheimer, các rối loạn tự miễn, dị ứng và thải bỏ tạng ghép.

Khi Cesar Milstein (1927-2002) and Georges Köhler (1946-1995) cùng chia giải Nobel với Jerne năm 1984, hai vị này được vinh danh đặc biệt vì có công khám phá ra “nguyên tắc sản xuất của các kháng thể đơn dòng”. Trong phát biểu nhận giải, Milstein nhấn mạnh tầm quan trọng của sự kiện là kỹ thuật tạo tế bào lai dung hợp (hybridoma) là một sản phẩm phụ của việc nghiên cứu cơ bản được tiến hành để tìm hiểu hệ thống miễn dịch. Ông ta cho biết, đây là một ví dụ rõ ràng về giá trị của nghiên cứu hỗ trợ là những nghiên cứu có thể không tìm được ngay ứng dụng thực tiễn. Sự sản xuất kháng thể đơn dòng là một trong những động lực thúc đẩy chính để thiết lập ra ngành công nghệ sinh học. Ngành này đã mở đường cho việc đưa ra thị trường những loại thuốc và các test chẩn đoán mới. Có thể gắn các kháng thể đơn dòng với markers và đưa vào chẩn đoán nhiều chứng bệnh và phát hiện các virus, vi trùng, độc tố, thuốc, kháng thể và các chất khác.

Năm 1969, Jerne đã tiên đoán là tất cả các vấn đề đáng quan tâm trong miễn dịch học rồi sẽ được giải quyết và cái còn lại chỉ là những chi tiết buồn tẻ liên quan đến vấn đề xử lý bệnh tật. Ông ta cho rằng nỗi nhọc nhằn đó, là để dành cho các bác sĩ chứ không phải là việc đáng quan tâm của các nhà khoa học. Kỹ thuật tạo tế bào lai dung hợp cải tiến do Milstein và Köhler đưa ra năm 1975 đã chứng minh rằng tiên đoán trên là không có căn cứ và cho phép thăm dò nhiều lĩnh vực chưa hề nghĩ tới khi nghiên cứu hệ thống miễn dịch. Ngược với những gì Jerne dự đoán, các nhà nghiên cứu chưa hề cạn kiệt những câu hỏi liên quan đến hệ thống miễn dịch, cũng như than phiền rằng lĩnh vực này không còn thú vị nữa.

Đặc trưng của hệ thống miễn dịch, vốn rất quan trọng trong việc bảo vệ cơ thể chống lại các tác nhân ngoại nhập xa lạ, tức là khả năng sản xuất hầu như vô hạn con số các kháng thể khác nhau, là một vấn đề mà các nhà khoa học đang cố gắng tìm hiểu. Các nhà miễn dịch học vật lộn với hiện tượng đa dạng kháng thể đã ước tính là một con chuột có thể sản xuất hàng triệu các loại kháng thể khác nhau. Kỹ thuật do Milstein và Köhler xây dựng đã làm thay đổi việc nghiên cứu tính đa dạng kháng thể và cho phép đặt hàng cái mà Milstein gọi là “kháng thể tùy chọn”. Có thể so sánh với việc tạo ra các dẫn xuất từ atoxyl và phẩm nhuộm aniline với thế hệ mới các viên đạn thần kỳ tạo ra bởi các tế bào lai dung hợp. Tế bào lai dung hợp ra đời từ sự kết hợp giữa tế bào u tủy (myeloma) của chuột nhắt với tế bào lách lấy từ một con chuột trước đó đã được tạo miễn dịch với kháng nguyên liên quan. Các tế bào lai sản xuất một số lượng lớn các kháng thể chuyên biệt, được gọi là kháng thể đơn dòng (Mabs). Bằng cách kết hợp các kỹ thuật miễn dịch học và sinh học phân tử, các nhà khoa học hy vọng thiết kế được các thế hệ những viên đạn thần kỳ. Như Almroth Wright đã tiên đoán, người thầy thuốc trong tương lai sẽ là nhà miễn dịch học.

Đến năm 1980, chỉ có 5 năm sau khi Köhler và Milstein công bố lần đầu tiên về kỹ thuật của mình, các kháng thể đơn dòng đã là các công cụ có chỗ đứng trong nhiều lĩnh vực thuộc nghiên cứu sinh học. Đến năm 1990, hàng ngàn kháng thể đơn dòng đã được tạo ra và mô tả trong tài liệu. Các nhà nghiên cứu tiên đoán rằng các kháng thể đơn dòng có thể được dùng như vaccine mới và trong việc chẩn đoán và điều trị các loại ung thư. Trong điều trị ung thư, kháng thể đơn dòng có chức năng như bom tinh khôn, được thiết kế để đưa các thứ thuốc hóa học nhắm vào đúng đích là các tế bào ung thư. Trên lý thuyết khái niệm này khá đơn giản, nhưng trên thực hành khó mà đạt được. Một phần tình hình này do thực tế là, mặc dù có nhiều hiểu biết mới về nguyên nhân của ung thư, nhưng những thảo luận về “ung thư” lại khá giống như những tranh luận ở thế kỷ 19 về bản chất của các loại sốt, bệnh dịch và bệnh truyền nhiễm. Thầy thuốc, bệnh nhân, nhà bệnh lý học, ung thư học và sinh học phân tử có cái nhìn hoàn toàn khác nhau về toàn bộ các thứ rối loạn đầy phức tạp được gộp chung vào một nhóm gọi là ung thư. Có sự cách biệt lớn giữa sự hiểu biết về bản chất của các gene sinh ung thư (những gene dường như cảm ứng những thay đổi ác tính trong tế bào bình thường khi chúng bị các tác nhân sinh ung thư tác động), các retrovirus tạo nên sự thay đổi (là những RNA virus có thể làm thay đổi các tế bào bình thường thành các tế bào ác tính), các gene tiền-ung thư và nhiều thứ khác, và việc đưa ra các phương cách hữu hiệu và an toàn để dự phòng và điều trị ung thư.

Những nghiên cứu về nhiễm trùng do virus và mối liên hệ có thể có giữa ung thư và virus đã khiến người ta hi vọng rằng có một chất nội sinh nào đó sẽ đóng vai trò một chất giải độc virus phổ quát và là một thứ thuốc trị ung thư. Trong thập niên 1950 khi nghiên cứu về sự tăng trưởng của virus cúm trên tế bào phôi gà các nhà khoa học đã tìm ra interferon, một protein có tác dụng điều trị các bệnh nhiễm virus. Mặc cho những phấn khởi ban đầu về interferon, rất khó phân lập cũng như định rõ đặc điểm của nó. Đến năm 1983, người ta đã xác định có khoảng 20 interferon khác nhau của người. Các interferon tham gia vào sự điều chỉnh hệ thống miễn dịch, chức năng thần kinh, điều hòa sự tăng trưởng và sự phát triển của phôi. Những thí nghiệm vào cuối thập niên 1960 cho thấy, ít nhất trên chuột nhắt, interferon ức chế ung thư bạch huyết do virus cảm ứng và sự tăng trưởng của các khối u có thể cấy ghép được (transplantable). Vai trò tiềm năng của Interferon trong điều trị ung thư đã thu hút sự chú ý của báo chí, các nhóm ủng hộ bệnh nhân và thành viên Quốc hội Mỹ.

Những thí nghiệm sơ bộ về hiệu quả lâm sàng của interferon chống lại ung thư xương (osteogenic sarcoma) vào đầu thập kỷ 1970 đã được nhà virus học Mathilde Krim (1926-) quan tâm. Bà này đã phát động một phong trào ủng hộ nghiên cứu về interferon để làm chất chống ung thư. Krim, đã lấy bằng Ph. D tại đại học Geneva, Thụy Sỹ. Năm 1962, bà làm việc cho Viện Nghiên cứu Ung thư Sloan-Kettering. Từ 1981-1985, bà là Giám đốc Phòng thí nghiệm Interferon của viện này. Interferon đầu tiên được cổ súy như là một thứ “thần dược” tiềm năng, được coi là có tính dung nạp tốt vì đó là một “chất tự nhiên”. Tuy nhiên, các thử nghiệm trên lâm sàng lại rất thất vọng về mặt hiệu quả và an toàn. Các tác dụng bất lợi của interferon gồm có: sốt, rét run, mệt, chán ăn, giảm số lượng bạch cầu, và rụng tóc. Tuy nhiên, khi nghiên cứu sâu hơn, interferon dành được vai trò trong điều trị một số ung thư và bệnh do virus. Ngoài công trình về interferon, Krim khá nổi tiếng với vai trò nhà giáo dục y tế và nhà hoạt động cho AIDS. Bà ta là người sáng lập ra tổ chức AIDS Medical Foundation (1983), sau này trở thành tổ chức nghiên cứu bệnh AIDS của Mỹ (American Foundation for AIDS Research). Năm 2000, Tổng thống Bill Clinton trao tặng Huy chương tự do của Tổng thống cho bà Krim vì những cống hiến của bà trong giáo dục và nghiên cứu về AIDS.

Kể từ 1971, khi Tổng thống Richard M. Nixon (1913-1994) tuyên chiến với ung thư, các nhà ung thư học và bệnh nhân ung thư đã trải qua nhiều lần hồ hởi và tuyệt vọng lẫn lộn. Từ thập niên 1970, câu “chiến tranh với ung thư” đã được sử dụng để đẩy mạnh chi tiêu nghiên cứu. Tuy nhiên tỷ lệ tử vong chung do ung thư không giảm có ý nghĩa kể từ khi tuyên chiến. Những người chỉ trích thì nhấn mạnh rằng cuộc chiến đã bị chệch hướng nặng nề vì những dự báo và cách triển khai quá lạc quan. Ngoài ra, những lời hô hào quá cường điệu thường đưa các thông tin không đúng và sai lệch đến công chúng. Các báo cáo quá vội vàng về những “đột phá” và các “thứ thuốc thần” đã làm cho nhiều người tin rằng ung thư là một bệnh về cơ bản khá giản dị và cứ chi đủ kinh phí là sẽ tìm ra ngay viên đạn thần kỳ. Các nhà khoa học chỉ ra rằng các nguồn kinh phí và kỹ thuật trong cuộc chiến chống ung thư đã kích thích những phát triển cách mạng trong ngành sinh học phân tử và kỹ thuật sinh học. Tuy nhiên, Quốc hội Mỹ và công chúng, lại chuộng cách hỗ trợ việc nghiên cứu theo nhiệm vụ được giao hơn là những tìm tòi khoa học cơ bản.